跑的更快的馬？FDA批準阿立哌唑類似物Rexulti
【新聞事件】：今天FDA批準了Otsuka 和Lundbeck 的阿立哌唑類似物Rexulti （通用名brexpiprazole）用于成人精神分裂和作為附加藥物用于重度抑郁。和其它常見大眾病如心臟病不同，這兩個適應癥均根據短期臨床實驗（6周）和安慰劑的比較。這類藥物不適于兒童和老人。在青少年誘導自殺念頭，在老年認知功能障礙并發躁狂人群也可造成病人死亡。Rexulti和Otsuka剛剛專利過期的重磅藥物阿立哌唑結構十分相似，屬于傳統的產品線延伸產品。
【藥源解析】：精神分裂和抑郁都是影響人群巨大的常見慢性病，是當今世界主要致殘（失去工作和自理能力）和自殺的原因。和現在如火如荼的抗癌、免疫疾病等領域相比，精神疾病藥物研發還基本處于男耕女織的狀態。主要原因是現在我們對這類疾病的了解太少，動物模型十分不可靠，這類疾病也很有可能不是由一個單一蛋白功能失調造成，和現在以單個靶點為中心的主流研發模式不是很合拍。另外這些藥物開發困難，安慰劑效應很大。由于這些原因，這類疾病藥物的研發進展十分緩慢，幾乎沒有新機理藥物。精神分裂最近的一個主要新產品是羅氏的甘氨酸轉運蛋白抑制劑Bitopertin，臨床開發也不順利。抑郁的一個重要發現是老藥氯胺酮的使用。現在強生正在開發其中一個對映體，已經獲得FDA突破性藥物地位。
福特在大規模推出Model T曾躊躇滿志地說當時如果他問人們想要什么他們會說跑的更快的馬，言外之意愚蠢的大眾沒有看到工業革命使汽車的大規模生產成為可能。但顛覆性技術確實并不經常出現，很多時候跑的更快的馬不僅是商業上可行的模式，有時也是唯一的模式。現在很多中樞神經疾病新藥基本就是把老藥做微小改動，或者療效略有改善，或者使用更方便。基本上屬于尋找跑的更快的馬這個模式。
對于這樣高度復雜的疾病，FDA的要求也顯然有所降低。這兩個適應癥的療效都是和安慰劑比較，這和最近上市的心衰藥物Entresto、IL17抗體Cosentyx等藥物完全不同，后者是通過和標準療法拼刺刀取勝后才上市的。即使沒有顯示和標準療法比較的優勢，Rexulti的峰值銷售據估計也可達14億美元，從另一個角度說明這個市場的龐大和產品的匱乏。
從疾病負擔和未滿足治療需求來看，精神分裂和抑郁都應該吸引遠高于現在水平的投資，但無奈這兩類疾病機理實在太復雜，很多大藥廠近些年都紛紛撤出這些領域。目前只有一些小公司和非盈利組織有一些零星研發活動。前幾年有位商人因為自己兒子得了精神分裂而創建了一個叫Onemind的基金，目標是10年之內征服所有中樞疾病。雖然精神可嘉，但顯然不現實。如果這些領域的投資強度不增加，病人遲早會有反應，政府最終可能會采取象鼓勵抗生素研發一樣的刺激政策。但從根本上講我們需要基礎科學或臨床研究的顛覆性發現。
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