11月8日CFDA起草了《藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）》和《化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）》（將于11月20日截止征求意見），11月11日又出臺《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》第230號令。政策的密集出臺指向明確，即鼓勵創新、提高仿制藥質量、解決注冊申請積壓以及嚴厲打擊弄虛作假的沉疴。
 
短時間內諸多政策出臺，引起業內熱烈討論，專家支招、同行辯論、媒體跟進等，儼然成為潮流。對于1類新藥由“中國新”轉變為“全球新”，大家已有一些心理預期，只是苦了那些對原3類新藥情有獨鐘的企業和機構。
 
2類改良型新藥的變化，則讓人有些猝不及防，特別是新2.2和2.5類中原屬于5、6類化藥里的內容引發不少疑問。由于2類改良型新藥的申報資料要求等同于1類新藥，意味著原來某些唾手可得的簡單改劑型及增加規格的申報現在變得無比艱難，怎么辦？
 
其中關于化學藥品注冊分類的重新定位，可以說給企業帶來的是顛覆性的變化。如何適應新的變化？不少企業表示：堅決做新藥！那么，接下來就是“做哪一類和怎么做”的問題。對于1類由“中國新”變為“全球新”的藥物，申報資料要求變化不大，鐘情于此的企業不必改變自己的軌跡勇往直前即可到達目的地。2類改良型新藥變化不小，企業和機構需仔細甄別，根據自身優勢選擇適合自己企業發展方向的產品很重要。
 
2類改良型新藥被分為五小類，監測期有3年和4年的差別，其中2.1、2.4、2.5類為3年，2.2、2.3類為4年。由于征求意見稿明確規定，改良型新藥是在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規格等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品，所以綜合來看，經此一變，有些類別機會凸顯，有些類別則成本陡增，企業需要耐心分析找準自己的方向。
 
2.1類改良型新藥——“改酸根/堿基”等
定義：含有對已知活性成分成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡合物、螯合物或包合物），或者改變其結晶水、結晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。
經典案例：耐信的口服藥和注射用藥
此類改良類新藥在國內外都較為流行，機會也很不錯。
如阿斯利康原研藥耐信，其活性成分就有用于口服的埃索美拉唑鎂緩釋膠囊/緩釋混懸劑，以及用于注射用的埃索美拉唑鈉。它們的堿基不同，劑型有所差別。耐信曾經創造了輝煌的戰績，屢次上榜全球銷售藥TOP 25榜單。
幾年前，韓美曾經以埃索美拉唑鍶的方式申請新藥，想繞開專利獲得批準，結果沒有成功。因為相對于原研藥來說，沒有證據證明其具有明顯的臨床優勢，拒批在所難免，這是應該避免的。
 
2.2類改良型新藥——“改劑型/給藥途徑”
定義：含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統）和/或給藥途徑的制劑。
經典案例：高技術含量的緩釋劑、微球劑
此類改良新藥包含或部分包含在原注冊2、3、5類中，此種創新在國內外也很普及。如用于治療和預防冠心病的硝酸甘油，一般片劑等給藥途徑是舌下含服，通過黏膜吸收迅速而持久；而注射劑則是采用稀釋后靜脈滴注，臨床用于降低血壓或治療心力衰竭。
已知活性成分的新劑型的創新則兩極分化，有技術含量的制劑類別將脫穎而出，而簡單改劑型的類別可能由于高額的成本將退出市場。
先說優勢，相對于新化學實體藥投入多、風險高且難度大而言，開發新型釋藥系統具有成本低、周期短、見效快等特點。各大制藥巨頭均有成功案例可尋，如阿斯利康治療精神分裂的藥物“思瑞康”連續4年銷售過十億美元，它采用的是緩釋技術；強生治療抑郁癥的藥物“恒德”連續6年銷售過十億美元，采用的是微球制備技術等等。
看上去美妙的戰績確實令人鼓舞，但殊不知此類前沿制劑與藥物本身的性質、輔料、工藝等密切相關，并非一般企業幾個實驗就可以做到。且不說與此類劑型最為密切的輔料大多為歐美幾家大制藥集團壟斷，國內的輔料企業小而散是不爭的事實。因此，國內要在該領域與歐美一爭高下暫時是不可能完成的任務。
但是，由此優勝劣汰出有真正實力的企業從事此項研發，將會是一個很好的方向。
再說成本，由于改劑型原屬于5類，企業為了招標等方便，簡單地將片劑改為膠囊等早已不是什么新聞，由此造成CDE審評積壓、市場同質化嚴重不足為奇。此次將此類提升為2類新藥，意味著申報資料將比照1類新藥來做，申報成本陡增數倍或數十倍，讓人望而卻步。企業會做何選擇，一目了然。
 
2.3類改良型新藥——“新復方制劑”
定義：含有已知活性成分的新復方制劑。
經典案例：丙肝藥Harvoni（含Sovaldi的復方藥）
此類改良型新藥的開發楷模當屬吉利德。吉利德是艾滋病（HIV/AIDS）領域的絕對領導者，其產品Atripla、Stribild、Complera、Genvoya等均為核苷和/或非核苷逆轉錄酶抑制劑已知成分組成的復方制劑，產品銷售一路看漲。
現在，吉利德又將這種優勢用到丙肝藥研發上，在Sovaldi獲得巨大成功后，其丙肝雞尾酒療法ledipasvir/Sovaldi的復方產品Harvoni也獲得批準。
當然，百時美施貴寶、強生等其他制藥巨頭也沒有閑著，這類制劑的研發和市場競爭同樣激烈。
相比于新分子實體的開發，此類新藥開發風險明顯小很多，對于一些深耕某領域的企業而言，可大展拳腳。
 
2.4類改良型新藥——“新適應癥”
定義：含有已知活性成分的新適應癥的制劑。
經典案例：老藥新用的阿司匹林，復活的沙利度胺
以筆者看法，此類改良型新藥的開發不亞于1類新藥開發。如果僅僅為某些適應癥的外延，難度相對還小一點；如果是另辟蹊徑的適應癥，則難度相當大。
比如最為人熟知的阿司匹林，本為解熱鎮痛類的藥物，在長期的臨床實踐中發現其小劑量具有抗血栓的作用，因而此項適應癥得以獲批；隨后，又陸續發現該藥還具有抗腫瘤等藥效，成為目前最熱的“老藥新用”研究典范。
還有值得大書特書的藥物沙利度胺。上世紀50年代開發的沙利度胺本來用于鎮靜催眠，在發現其具有顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應）后，大量應用于孕婦妊娠反應，結果導致醫學領域最著名的“海豹胎”事件。但科學家沒有放棄沙利度胺，在該藥被禁用了40多年后，人們發現沙利度胺對麻風結節性紅斑患者有快速的抗炎作用以及抗腫瘤療效，1998年FDA批準沙利度胺治療骨髓瘤；2006年FDA又審查并且通過了沙利度胺治療多發性骨髓瘤或骨髓瘤的應用。也正因為對沙利度胺的深入研究，重磅藥來那度胺破土而出，它是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺比，來那度胺療效更好、毒性更低，致畸風險也大大降低。
筆者認為，此類新藥的開發適合于基礎研究做得比較扎實的企業，或與基礎研究功力較深的機構合作開發產品將事半功倍。
 
2.5類改良型新藥——“新用法新用量”
定義：含有已知活性成分的新用法用量和新規格的制劑。
經典案例：兒童藥、抗抑郁藥
國內企業對此類申請中新規格申報的應用非常嫻熟，它也是造成目前藥品注冊申請積壓的重要原因之一。由于申報及試驗成本低，有些企業更是將能想到的規格報一個遍，以至于上市后醫生用起來都有些茫然。此次將此類制劑的申報上升至2類新藥，意味著所有的試驗均參照1類新藥來做，同前述簡單改劑型的申報一樣，成本驟增，企業還有沒有意愿申報其實已無懸念。
但是，對于那些致力于兒童等特殊群體的藥物研發機構來說，將迎來良好的發展機會。在此政策引導下，國內九成藥物沒有兒童版的現狀將會有所緩解。
對含有已知活性成分的新用法用量的產品開發，看起來似乎操作性不強，但其實蘊含巨大商機。
這僅以禮來抗抑郁明星產品氟西汀（商品名：百優解）為例，最早由禮來以20mg/片、每次2片的用法用量推向市場，在專利到期后印度雷迪公司通過了解醫生習慣，把握時機開發出40mg/片、每次1片的產品，當年就獲得井噴式增長，不得不說是個奇跡。
氟西汀的故事并不止于此。禮來在專利到期后立即開發的每周口服一次、規格為90mg的氟西汀長效膠囊，為企業再添光彩。由于抑郁癥持續期及維持期的治療需要，長效制劑成為患者的不二選擇。