5只自主研發(fā)生物藥新品亮點(diǎn)與競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)分析
在譽(yù)為“永遠(yuǎn)朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)”的醫(yī)藥行業(yè)中，生物藥無(wú)疑備受矚目。世界上第一個(gè)生物藥重組胰島素上市于1982年，此后開始了一個(gè)生物藥的新時(shí)代。
根據(jù)IMS的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，全球生物藥的銷售額近十年翻了7倍。2014年，全球生物藥市場(chǎng)已經(jīng)達(dá)到了1610億美元，全球藥物銷售排名前十位中有6個(gè)為生物藥。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，全球生物藥品市場(chǎng)未來(lái)繼續(xù)保持快速增長(zhǎng)，2014～2020年的年復(fù)合增長(zhǎng)率約10.1%，預(yù)計(jì)2020年全球生物藥市場(chǎng)有望突破2870億美元。由于技術(shù)、市場(chǎng)、醫(yī)療體系方面的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)目前占據(jù)了全球生物藥市場(chǎng)50%的份額。
中國(guó)一直很重視生物藥的研發(fā)。近30年經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展，為生物藥產(chǎn)業(yè)奠定了良好的基礎(chǔ)，從1995年干擾素的上市，到后期白介素、胰島素、EPO，再到2006年的益賽普、2008年健尼哌等，我國(guó)涌現(xiàn)了一批重大的生物藥科研和產(chǎn)業(yè)化成果。
根據(jù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)運(yùn)行庫(kù)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2014年我國(guó)藥品的年銷量已經(jīng)達(dá)到2750億元，其中生物藥的銷售量占處方藥市場(chǎng)份額的比例大約在5%，與歐美國(guó)家相比仍有較大的差距。但是，隨著我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高，生物藥的安全性和有效性逐步被醫(yī)生和患者認(rèn)可，臨床上生物藥的使用率正在明顯提高。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)逐步重視生物藥的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，由此誕生了一批有實(shí)力的生物藥企業(yè)，如中信國(guó)健、康弘生物、百泰生物、長(zhǎng)春金賽等。以生物藥中銷售額最大的單抗藥物為例，目前我國(guó)共有19個(gè)單抗類產(chǎn)品上市，其中進(jìn)口產(chǎn)品11個(gè)，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品已經(jīng)達(dá)到8個(gè)。隨著技術(shù)水平不斷提高，國(guó)家法規(guī)逐步完善，相關(guān)指導(dǎo)文件的出臺(tái)，國(guó)產(chǎn)生物藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展迎來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。
在此，我們匯總和點(diǎn)評(píng)一下2015年即將或已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)自主研發(fā)生物藥（按業(yè)界關(guān)注度順序），以饗讀者。
安佰諾（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）
開發(fā)方：海正藥業(yè)
適應(yīng)癥：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
進(jìn)度：7月收到GMP證書
亮點(diǎn)：“重磅炸彈”依那西普的生物類似物，海正輝瑞負(fù)責(zé)營(yíng)銷
同類產(chǎn)品：益賽普（中信國(guó)健）、強(qiáng)克（上海賽金）、恩利（輝瑞）
海正藥業(yè)7月正式發(fā)布公告，公司“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”（注冊(cè)商標(biāo)名：安佰諾）收到GMP證書。
安佰諾為海正藥業(yè)自主研發(fā)的第一個(gè)大分子藥物，是依那西普（etanercept）的生物類似物（biosimilar），即重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，是Ⅱ型腫瘤壞死因子受體P5的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段基因工程融合的蛋白二聚體。依那西普是全球首個(gè)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的可溶性腫瘤壞死因子拮抗劑，通過中和腫瘤壞死因子體內(nèi)生物學(xué)活性而發(fā)揮治療作用，目前獲批的規(guī)格為12.5mg/瓶和25mg/瓶，適應(yīng)癥為“中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”、“活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎”和“18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病”。
目前國(guó)內(nèi)上市的同類藥物有中信國(guó)健的益賽普（2005年獲批）、上海賽金的強(qiáng)克（2011年獲批）以及輝瑞的恩利。其中，恩利（依那西普）2013年全球銷售額為87.76億美元，是當(dāng)之無(wú)愧的“重磅炸彈”。益賽普作為第一個(gè)在中國(guó)上市的TNFα-Fc融合蛋白，抓住了中國(guó)市場(chǎng)的好時(shí)機(jī)，已上市10年，目前年銷售額已接近10億元。
據(jù)推測(cè)，2012年成立的海正輝瑞將負(fù)責(zé)安佰諾的營(yíng)銷工作。就在不久前，海正輝瑞白驊董事長(zhǎng)宣布，蔣世東先生將于7月1日起被聘任為海正輝瑞制藥有限公司的CEO。蔣世東于1989年開始在輝瑞連續(xù)工作了22年的時(shí)間，具有豐富的營(yíng)銷和管理經(jīng)驗(yàn)。業(yè)界對(duì)安百諾的市場(chǎng)表現(xiàn)充滿期待。
資料顯示，自2004年起，海正陸續(xù)投入近10億元用于生物藥平臺(tái)建設(shè)和研發(fā)。安佰諾早在2011年就完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并在2013年7月申報(bào)生產(chǎn)。2014年4月，海正藥業(yè)遞交了補(bǔ)充資料，并在2014年9月同時(shí)進(jìn)入產(chǎn)品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查和生產(chǎn)車間GMP認(rèn)證。2015年7月獲批，意味著海正最終成功實(shí)現(xiàn)了向生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)型。根據(jù)公開報(bào)道，目前海在研生物藥有十幾個(gè)，其中CD20單抗已經(jīng)拿到國(guó)家的臨床批件，該藥是羅氏制藥單克隆抗體重磅產(chǎn)品“利妥昔單抗”（Rituxan）的仿制藥，主要治療淋巴瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Rituxan是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體，目前國(guó)內(nèi)有3家企業(yè)獲得臨床批件。
sIPV疫苗（Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗）
開發(fā)方：中國(guó)醫(yī)科院醫(yī)學(xué)生物所
進(jìn)度：6月底舉行上市儀式
亮點(diǎn)：全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗
競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手：天壇、科興、民海亦在研發(fā)滅活疫苗，未來(lái)比拼速度、價(jià)格和資源
脊髓灰質(zhì)炎病毒是一種體積小（22～30nm）、單鏈RNA基因組、缺少外膜的腸道病毒。按免疫性可分為3種血清型，其中Ⅰ型最容易導(dǎo)致癱瘓，也最容易引起流行。為了徹底消滅脊髓灰質(zhì)炎，經(jīng)過20多年三代科學(xué)家的科技攻關(guān)和2千例臨床試驗(yàn)，中國(guó)醫(yī)科院醫(yī)學(xué)生物所終于研制成功了全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，并于2015年6月30日舉行了上市儀式。
該疫苗是我國(guó)擁有完全自主產(chǎn)權(quán)的“中國(guó)創(chuàng)造”新疫苗。相比國(guó)外進(jìn)口的注射用脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，該產(chǎn)品生產(chǎn)安全系數(shù)提高，生產(chǎn)成本更加低廉，尤其適合在發(fā)展中國(guó)家生產(chǎn)和使用，將為在我國(guó)乃至全球范圍內(nèi)徹底消滅脊髓灰質(zhì)炎做出重大貢獻(xiàn)。該疫苗的年產(chǎn)量能夠達(dá)到每年1500萬(wàn)～2000萬(wàn)劑量，可滿足全國(guó)新生兒一劑接種需求。二期生產(chǎn)線預(yù)計(jì)將于2016年底建成，產(chǎn)能為每年6000萬(wàn)劑量，投產(chǎn)后將可滿足全國(guó)新生兒全程接種的需求。
醫(yī)學(xué)生物所與sIPV擁有較長(zhǎng)的歷史。1958年，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所為控制我國(guó)脊灰的流行而創(chuàng)建；1962年，中國(guó)第一粒脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸在這里誕生；1984年，中國(guó)第一劑液體劑脊灰減毒活疫苗從這里走向全國(guó)。如今，全球首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗亦從這里誕生，毫無(wú)疑問，這是值得驕傲的成果，也代表著我國(guó)疫苗領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化水平上了一個(gè)新臺(tái)階。
在Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗誕生之前，市面上僅有法國(guó)賽諾菲巴斯德公司的Salk株滅活疫苗在我國(guó)獲批上市（2009年），作為二類疫苗使用，但數(shù)量有限價(jià)格也昂貴。目前國(guó)內(nèi)天壇、科興、民海3家公司亦在研發(fā)滅活疫苗，其中天壇生物的sIPV已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。可以想象，未來(lái)的脊灰疫苗市場(chǎng)或許將是速度、價(jià)格和資源的競(jìng)爭(zhēng)。
重組促卵泡激素
適應(yīng)癥：不孕癥
開發(fā)方：長(zhǎng)春高新（金賽藥業(yè)）
進(jìn)度：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與GMP認(rèn)證合并檢查已審核通過，進(jìn)入公示期
亮點(diǎn)：首個(gè)國(guó)產(chǎn)重組產(chǎn)品，上市后可以迅速實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代
據(jù)WHO評(píng)估，全球每7對(duì)夫婦中約有1對(duì)存在生殖障礙，不孕不育癥影響全球大約10%～15%的人口。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)不孕癥者占已婚夫婦人數(shù)的10%，比1984年的4.8%增加一倍多，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)和年輕化趨勢(shì)。不孕癥的發(fā)生率約占生育年齡婦女的15%～20%。
促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH），亦稱卵泡刺激素，是一種由腦垂體合成并分泌的激素，屬于糖基化蛋白質(zhì)激素，因最早發(fā)現(xiàn)其對(duì)女性卵泡成熟的刺激作用而得名。促卵泡激素臨床主要用于不孕癥治療：一是不排卵（包括多囊卵巢綜合征）；二是輔助生殖技術(shù)超促排卵，如試管嬰兒等。
目前，長(zhǎng)春高新（000661.SZ）子公司金賽藥業(yè)重磅生物制品注射用重組人促卵泡激素生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與GMP認(rèn)證合并檢查已審核通過，進(jìn)入公示期。通過GMP認(rèn)證意味著產(chǎn)品可安排生產(chǎn)上市。
重組人卵泡激素具有極大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。目前國(guó)外基本為重組促卵泡激素，國(guó)內(nèi)重組促卵泡激素約占60%，全部為進(jìn)口產(chǎn)品，尿提取的促卵泡素由于價(jià)格優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)有一定的競(jìng)爭(zhēng)力，生產(chǎn)企業(yè)包括麗珠制藥等。近幾年麗珠集團(tuán)的市場(chǎng)占有率不斷提升，2013年在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院的市場(chǎng)份額為19.14%，2014Q1上升到21.62%。
金賽藥業(yè)的促卵泡激素是首個(gè)國(guó)產(chǎn)重組產(chǎn)品，安全性和療效都較好，預(yù)計(jì)上市后可以迅速實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。該品種為長(zhǎng)春高新重磅儲(chǔ)備新藥。公開資料顯示，金賽藥業(yè)于2006年10月申報(bào)該藥品臨床批件，2008年獲批臨床。2010年7月公司申報(bào)生產(chǎn)批件，期間被兩次通知發(fā)補(bǔ)，審批進(jìn)程頗為坎坷。去年8月，該產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)入藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查和產(chǎn)品生產(chǎn)車間新版GMP認(rèn)證。
銘復(fù)樂（組織型纖溶酶原激活劑）
適應(yīng)癥：急性心肌梗死的溶栓治療
進(jìn)度：1月獲批上市
開發(fā)方：廣東銘康生物
亮點(diǎn)：為TNK-tPA，目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥
組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，tPA）是纖溶酶原激活劑的一種，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放，是一種絲氨酸蛋白酶，主要存在于哺乳動(dòng)物血漿中。tPA高效特異地與血栓中的纖維蛋白結(jié)合，所產(chǎn)生的tPA-纖維蛋白復(fù)合物能快速高效地激活血凝塊中的纖溶酶原，產(chǎn)生纖溶酶，使纖維蛋白降解成可溶性產(chǎn)物，達(dá)到血栓溶解且栓塞的血管重新暢通的目的。tPA于1987年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為治療急性心肌梗塞的基因工程藥物投放市場(chǎng)，1990年FDA批準(zhǔn)其用于治療急性肺栓塞。1996年，再被批準(zhǔn)用于急性缺血性腦卒中，tPA是目前治療卒中的唯一急救藥物。
TNK-tPA（TNKase）則從tPA的結(jié)構(gòu)入手，以構(gòu)效關(guān)系為原則，利用DNA重組及蛋白質(zhì)工程技術(shù)構(gòu)建了一系列tPA變異體，在延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期、增加與纖維蛋白的結(jié)合親和力及提高對(duì)纖溶酶原的催化活性等方面均有較大改善，較之天然tPA有更廣闊的應(yīng)用前景。由于TNK-tPA是迄今為止最安全有效且使用最方便的溶栓藥，而具有廣闊的應(yīng)用前景，因而成為各國(guó)制藥企業(yè)爭(zhēng)相研發(fā)的熱點(diǎn)。
2015年1月14日，廣東銘康生物自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)可單次給藥的溶血栓生物新藥銘復(fù)樂獲得CFDA批準(zhǔn)上市，用于急性心肌梗死的溶栓治療。據(jù)了解，銘復(fù)樂是采用基因重組技術(shù)，利用動(dòng)物細(xì)胞無(wú)血清大規(guī)模連續(xù)灌流培養(yǎng)工藝生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物，技術(shù)難度高、資金投入大、時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，從研發(fā)到生產(chǎn)歷時(shí)15年，投資數(shù)億元。
就生產(chǎn)工藝而言，采用的無(wú)血清連續(xù)灌流培養(yǎng)技術(shù)較常用的分批補(bǔ)料培養(yǎng)具有一定的優(yōu)勢(shì)。灌注培養(yǎng)的主要優(yōu)點(diǎn)是連續(xù)灌注的培養(yǎng)基可以提供充分的營(yíng)養(yǎng)成分，并可帶走代謝產(chǎn)物，同時(shí)細(xì)胞保留在反應(yīng)器系統(tǒng)中，可以達(dá)到很高的細(xì)胞密度，產(chǎn)品質(zhì)量和表達(dá)量會(huì)得到明顯提高。銘復(fù)樂與現(xiàn)有溶栓藥相比，具備溶通率高、安全性好的顯著優(yōu)勢(shì)，臨床試驗(yàn)證實(shí)血栓溶通率高達(dá)83%，使用劑量更低（16mg），不足西方人用量（50mg）的三分之一，更適合國(guó)人使用，也是目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥，更適合于急救。
目前，銘復(fù)康正在拓展新的適應(yīng)癥，據(jù)研發(fā)負(fù)責(zé)人介紹，腦梗塞、肺栓塞的適應(yīng)癥已經(jīng)完成臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)2015年申報(bào)臨床。
誼生泰（重組人胰高血糖素類多肽-1）
適應(yīng)癥：糖尿病
開發(fā)方：上海仁會(huì)生物
進(jìn)度：5月收到《藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理通知書》
亮點(diǎn)：全球首個(gè)全人源結(jié)構(gòu)的GLP-1類藥物，中國(guó)首個(gè)進(jìn)入生產(chǎn)注冊(cè)階段的GLP-1類藥物
全球糖尿病患者達(dá)3.5億人，是導(dǎo)致失明、截肢和腎衰竭的主要原因之一。WHO預(yù)測(cè)，到2030年糖尿病將成為第七大死因。其中，2型糖尿病占比90%，主要病因?yàn)榉逝趾腿狈﹀憻挘c此相關(guān)的是肥胖人群比例大幅增加。
據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2013年達(dá)到464億美元，增長(zhǎng)9.3%。2014年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模近550億美元，增長(zhǎng)18.4%；到2020年中國(guó)糖尿病藥物治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到511億元。其中，非胰島素類藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到300億人民幣，并保持年復(fù)合增長(zhǎng)率為14.6%的銷售額增速；GLP-1（人胰高血糖素類多肽-1）類藥物全球年復(fù)合增長(zhǎng)率則超過30%。
糖尿病藥物研究中，GLP-1受體激動(dòng)劑占據(jù)著越來(lái)越重要的地位。人胰高血糖素樣肽-1主要是由遠(yuǎn)端回腸、結(jié)腸和直腸的L細(xì)胞分泌的一種31肽的多肽激素，分子量約為3.355KD。GLP-l受體激動(dòng)劑主要有胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、促胰島素分泌肽（Exendin-4）、人GLP-1類似物利拉魯肽（Liraglutide）等，GLP-1受體激動(dòng)劑的生物學(xué)功能主要是特異性地與胰島細(xì)胞的GLP-1受體相互作用，引起相應(yīng)的信號(hào)通路改變，誘導(dǎo)胰島素的分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用。人胰高血糖素樣肽-1的促胰島素分泌作用依賴于葡萄糖的濃度，用其治療糖尿病不會(huì)發(fā)生低血糖，顯示其在糖尿病尤其是2型糖尿病治療方面，具有良好的應(yīng)用前景。
國(guó)外人胰高血糖素樣肽-1的制備多采用化學(xué)合成，而化學(xué)合成技術(shù)難度大、合成成本高，對(duì)中國(guó)患者而言，負(fù)擔(dān)過重。因此，采用基因工程和生物技術(shù)的方法，在體外表達(dá)高活性的GLP-1具有極大的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)社會(huì)價(jià)值，也成為國(guó)內(nèi)外機(jī)構(gòu)的研發(fā)熱點(diǎn)。
2015年5月，上海仁會(huì)生物發(fā)布公告稱已收到上海藥監(jiān)局下發(fā)的《藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理通知書》，意味著公司貝那魯肽注射液（重組人胰高血糖素類多肽-1）的注冊(cè)申請(qǐng)獲得受理。
重組人胰高血糖素類多肽-1（英文簡(jiǎn)稱rhGLP-1，商品名“誼生泰”）是國(guó)家一類治療用生物制品。“誼生泰”是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入生產(chǎn)注冊(cè)階段的GLP-1類藥物，且為全球首個(gè)全人源結(jié)構(gòu)的GLP-1類藥物。仁會(huì)生物公司表示，該藥品對(duì)2型糖尿病患者最為明顯的治療作用是在不易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下有效降低患者血糖水平，并且明顯降低體重指標(biāo)，改善血脂水平。與進(jìn)口的同類藥物相比，由于其人源性特點(diǎn)，長(zhǎng)期使用產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)更小。
產(chǎn)業(yè)化方面，根據(jù)浦東政府官方網(wǎng)站公開的消息，重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36）注射液研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目（滬浦發(fā)改張備〔2015〕48號(hào)）研發(fā)方面涉及：誼生泰水針劑上市前臨床試驗(yàn)、重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36）原液生產(chǎn)工藝放大研究、誼生泰水針劑質(zhì)量研究、誼生泰水針劑上市后臨床研究；建設(shè)方面則新建一個(gè)年產(chǎn)12公斤目標(biāo)肽的原液生產(chǎn)車間，原筆式水針制劑車間產(chǎn)能升級(jí)為年產(chǎn)240萬(wàn)支注射液。
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