最近發(fā)表在《Nature Communication》的一個研究發(fā)現(xiàn)，來自致病菌（耶爾森氏鼠疫桿菌）的毒素Afp18能夠影響細胞內(nèi)的RhoA蛋白，導(dǎo)致肌動蛋白Actin的組裝和降解的動態(tài)過程無法完成，并進一步影響細胞分裂，以及細胞轉(zhuǎn)移。研究人員認為，癌細胞的轉(zhuǎn)移也依賴于激動蛋白的動態(tài)組裝以及降解，因而，這種毒素蛋白Afp18可能可以作為一種潛在的抗癌藥物。

耶爾森氏鼠疫桿菌（Yersinia）是一種致病菌，能夠造成人類的淋巴腺鼠疫（黑死病）和消化道的嚴重感染。德國弗萊堡大學(xué)的科學(xué)家們研究了鼠疫桿菌家族的某一種菌魯氏耶爾森菌，這種菌能造成鮭魚的紅嘴病（ redmouth disease）。這種病給漁業(yè)帶來了很大的經(jīng)濟損失。這個研究組通過基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，這種菌的基因組能編碼一系列蛋白，形成一種毒素顯微注射的機制，利用這種機制，這種鼠疫菌能夠?qū)⒁环N毒素分子Afp18注射進魚類或者人類細胞。實際上這種Afp18是一種酶，能夠?qū)е翿hoA蛋白（GTP酶）失活。RhoA蛋白在魚類細胞以及人類細胞中有著重要作用。比如，RhoA控制著肌動蛋白（Actin）的組裝和降解。肌動蛋白不僅與細胞分裂相關(guān)，還與癌細胞的移動和轉(zhuǎn)移相關(guān)。

實驗人員將Afp18注射進入斑馬魚的胚胎中，他們發(fā)現(xiàn)胚胎細胞的分裂停止了，胚胎的發(fā)育也停止了。因為受到Afp18的影響，激動蛋白Actin的動態(tài)組裝以及降解不能正常進行，因而細胞分裂無法進行。通過進一步分析，他們發(fā)現(xiàn)，Afp18能夠?qū)е乱环N糖分子（N-乙酰葡萄糖胺）結(jié)合到RhoA的酪氨酸34上面，造成RhoA的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致RhoA失去活性。他們還使用了X射線衍射的方法，解析了Afp18轉(zhuǎn)移N-乙酰葡萄糖胺修飾RhoA蛋白的結(jié)構(gòu)。對比之前已經(jīng)發(fā)表的RhoA結(jié)合GDP/GTP的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，研究者發(fā)現(xiàn)了在正常態(tài)的RhoA的一個起重要作用的多肽環(huán)區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大變化。結(jié)構(gòu)變化的RhoA蛋白無法正常完成結(jié)合GDP/GTP的生理過程，但是并不影響下游的Cdc42信號通路。

這個研究從分子機制上發(fā)現(xiàn)了，來自致病菌的毒素蛋白Afp18能夠作為一種糖基轉(zhuǎn)移酶，可以修飾細胞內(nèi)的重要蛋白RhoA，并導(dǎo)致肌動蛋白的組裝降解過程受到影響。在斑馬魚胚胎的實驗證明，斑馬魚胚胎對毒素非常敏感，可以作為毒素蛋白實驗的模式材料。這種Afp18能夠通過其糖基轉(zhuǎn)移酶功能，特異性修飾RhoA導(dǎo)致肌動蛋白功能異常，進而有可能能夠成為一種非常有前景的分子針對癌癥轉(zhuǎn)移的抗癌分子。