新型抗白血病藥物耐藥機制研究
轉錄基因的表觀調控在腫瘤等疾病的發展過程中起著重要作用。其中,核小體組蛋白賴氨酸N-端殘基的乙?;?,對遺傳表觀基因的調控尤為重要。乙?;嚢彼岽嬖谟诮鼉汕€蛋白質中,參與了許多細胞變化過程。Bromodomains是包含110個氨基酸的蛋白質功能結構域,可選擇性識別組蛋白末端乙酰賴氨酸位點,參與表觀遺傳基因的讀取和調控,影響一些疾病的發生。基于Bromodomains靶體的小分子抑制劑的合成與應用,也成為藥物化學領域的研究熱點。
BET抑制劑阻斷Bromodomains蛋白功能是靶向治療的一個新思路。BET抑制劑能阻斷腫瘤干細胞表達Myc。臨床前研究發現對多種腫瘤具有治療作用,美國已經開展臨床研究,早期臨床研究發現,這種藥物對急性髓樣白血病效果明顯,但存在耐藥問題,因此研究藥物耐受機制將是優化這類藥物的重要方向。
《自然》將同期發表兩篇論文,從不同角度探討BET抑制劑發生機制。其中一篇論文使用小鼠造血干細胞和祖細胞融合蛋白MLL-AF9永生化制備一些耐藥單細胞克隆,在體和離體情況下,用典型的BET抑制劑I-BET,對I-BET耐藥的細胞不僅對小分子抑制劑JQ1交叉耐藥,也對基因敲除BET蛋白同樣耐受。藥物耐受不是通過促進藥物代謝和排泄,而是表現在白血病干細胞自身。耐藥細胞染色體結合BRD4下降,關鍵目標基因Myc表達未發生改變,說明耐藥形成存在其他調節機制。研究發現,BET抑制劑耐受部分是通過提高Wnt/β-catenin信號通路,負向調節該信號通路能恢復I-BET敏感性。這些研究發現急性白血病的新生物學特征,說明BET抑制劑治療的潛在缺陷,并提出解決這種藥物耐受的解決思路。

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