我國(guó)臨床細(xì)胞治療創(chuàng)新路在何方？
國(guó)務(wù)院今年5月14日宣布《關(guān)于取消非行政許可審批事項(xiàng)的決定》，其中包括原衛(wèi)生部2009年發(fā)布的三類醫(yī)療技術(shù)；國(guó)家衛(wèi)計(jì)委據(jù)此，取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批共19個(gè)項(xiàng)目的行政審批，包括《細(xì)胞移植治療技術(shù)管理規(guī)范》（干細(xì)胞除外）。國(guó)務(wù)院于6月11日又發(fā)布《關(guān)于大力推進(jìn)大眾創(chuàng)業(yè)萬(wàn)眾創(chuàng)新若干政策措施的意見》。從國(guó)家頂層層面看，這些政策是促進(jìn)和鼓勵(lì)我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新在細(xì)胞治療方面的重大舉措，對(duì)于細(xì)胞治療來(lái)說(shuō)，春天似已到來(lái)；因頂層明確鼓勵(lì)開放和創(chuàng)新，實(shí)施層醫(yī)院渴望規(guī)范開展工作已蓄勢(shì)待發(fā)，然而，具體實(shí)施細(xì)則猶抱琵笆半遮面，遲遲沒有出臺(tái)，導(dǎo)致細(xì)胞治療的現(xiàn)狀與上述重大國(guó)家新政策發(fā)布前幾無(wú)二致。中國(guó)臨床細(xì)胞治療創(chuàng)新路在何方？實(shí)施細(xì)則不能出臺(tái)的障礙是什么？如何化解？
臨床細(xì)胞治療簡(jiǎn)況
臨床細(xì)胞治療技術(shù)用于造血系統(tǒng)以外疾病是近一二十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新興臨床治療技術(shù)，被世界公認(rèn)為是繼藥物治療、手術(shù)治療后最有價(jià)值的二十一世紀(jì)臨床治療技術(shù)，現(xiàn)已廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、肝病、腎病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病、疼痛、腫瘤等疾病的治療和研究。然而，全世界各國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療這一新興醫(yī)療技術(shù)如何管理并無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，甚至是按技術(shù)管理還是按藥物管理都有很大分歧，各國(guó)制定的法律法規(guī)也不盡相同，目前尚無(wú)公認(rèn)的世界統(tǒng)一規(guī)則。從行業(yè)技術(shù)規(guī)范上看，除國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)中國(guó)分會(huì)制定的中國(guó)神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞治療臨床規(guī)范（2011年）外，世界上尚無(wú)任何臨床實(shí)用行業(yè)規(guī)范出臺(tái)。
目前用于臨床治療的細(xì)胞可以分為3類，第一類為成熟和仍具有一定增值能力的未成熟功能細(xì)胞，如嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、神經(jīng)祖或前體細(xì)胞、神經(jīng)元、小突膠質(zhì)前體細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞及其前體階段的細(xì)胞；第二類為基質(zhì)或間充質(zhì)類細(xì)胞，包括來(lái)自于骨髓、周圍血或臍帶血的單個(gè)核細(xì)胞及其分類和增值培養(yǎng)的細(xì)胞，和來(lái)自于臍帶、脂肪等組織的基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞；第三類為全能、多能或單能分化潛能的干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。前兩大類細(xì)胞全世界大量基礎(chǔ)到臨床研究均證實(shí)是完全安全可行的；盡管第三類細(xì)胞具有很多優(yōu)勢(shì)，但直接移植體內(nèi)后其成瘤性和增殖分化不可控性是目前臨床應(yīng)用無(wú)法逾越的障礙，胚胎干細(xì)胞或人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞這一危險(xiǎn)更為嚴(yán)重，至今世界上沒有任何一家醫(yī)療單位把胚胎干細(xì)胞或人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞直接應(yīng)用于臨床治療，也沒有一家醫(yī)院把高純度成體干細(xì)胞直接用于臨床，對(duì)于干細(xì)胞的臨床研究，使用的是干細(xì)胞的衍生產(chǎn)品；即使其衍生產(chǎn)品，能否避免成瘤也是現(xiàn)在人們最關(guān)注和顧慮的問(wèn)題。
然而不論是那一種類的細(xì)胞，作用機(jī)制可以有很多，對(duì)各個(gè)系統(tǒng)也會(huì)有不同，但現(xiàn)階段最主要作用與一般人們想象的是大相徑庭。以中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損害為例，目前細(xì)胞治療神經(jīng)修復(fù)作用的機(jī)理最主要有以下3個(gè)方面，一分泌或釋放的神經(jīng)生長(zhǎng)因子或營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)的激勵(lì)、保護(hù)或調(diào)控作用；二免疫調(diào)控作用；三促血管形成作用。在治療后數(shù)小時(shí)、數(shù)天之內(nèi)，患者就出現(xiàn)神經(jīng)功能修復(fù)和改善，這顯然不是細(xì)胞群中可能含有的少量成體干細(xì)胞分化成神經(jīng)元并與宿主神經(jīng)元建立聯(lián)系后才能發(fā)揮的作用。
目前臨床應(yīng)用的單個(gè)核細(xì)胞、基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞為什么未發(fā)現(xiàn)形成腫瘤？其原因是僅含少量成體干細(xì)胞的這種細(xì)胞治療，當(dāng)它們被移植到體內(nèi)后，因不具有體外增值分化的特殊培養(yǎng)條件，與體內(nèi)其它成體干細(xì)胞一樣，大多數(shù)仍保持靜止?fàn)顟B(tài)，因此形成腫瘤的可能性也就很小。但如果能提純并以高百分比移植這種成體干細(xì)胞是否仍不形成腫瘤？目前缺少這方面的研究，原因是目前沒有成體干細(xì)胞的特殊標(biāo)記物用于純化，大多情況是通過(guò)分化結(jié)果證明源代細(xì)胞中含有成體干細(xì)胞。
細(xì)胞治療認(rèn)識(shí)誤區(qū)和制約實(shí)施細(xì)則出臺(tái)的障礙
從我國(guó)現(xiàn)狀來(lái)看，把細(xì)胞治療混淆稱為干細(xì)胞治療是目前衛(wèi)計(jì)委不能出臺(tái)實(shí)施細(xì)則政策的主要障礙，其根源原因是學(xué)術(shù)界把本來(lái)清晰簡(jiǎn)單易懂的細(xì)胞及其干細(xì)胞的基本概念弄得撲朔迷離，已讓人搞不清它們具體是什么，更搞不清它們二者是什么關(guān)系。為了更好說(shuō)明問(wèn)題，這里簡(jiǎn)單介紹一下細(xì)胞的基本概念。細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的最基本單位，包括所有各種發(fā)育階段、各種不同功能的細(xì)胞。從細(xì)胞發(fā)育時(shí)段上看，可分為干細(xì)胞和成熟前或成熟細(xì)胞，前者包括全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞，后者包括發(fā)育不成熟的祖、前體細(xì)胞或成熟功能細(xì)胞和基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞，因此干細(xì)胞是細(xì)胞中的重要組成部分，而不是游離于細(xì)胞外的另一類生物體，不應(yīng)將干細(xì)胞概念擴(kuò)大到細(xì)胞范圍以外或比細(xì)胞概念更大的內(nèi)涵。干細(xì)胞和祖細(xì)胞之間最重要的區(qū)別是干細(xì)胞可以無(wú)限期復(fù)制，而祖細(xì)胞僅能有限復(fù)制，且只能分化成特定類型的細(xì)胞或靶向細(xì)胞。
具體來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞是一種未充分分化，具有自我復(fù)制能力和發(fā)育成各種組織器官或（和）完整個(gè)體的潛在功能的多潛能細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞發(fā)育階段可分為：胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞；根據(jù)干細(xì)胞發(fā)育潛能可分為：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。
全能干細(xì)胞如胚胎干細(xì)胞，它是早期胚胎（原腸胚期之前）或原始性腺中分離出來(lái)的一類細(xì)胞，具有無(wú)限分化潛能，能分化成所有組織和器官，具有能發(fā)育成完整個(gè)體的能力。通常全能干細(xì)胞進(jìn)一步分化為可形成各種組織的多能干細(xì)胞；雖然這種細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但不能發(fā)育成完整的個(gè)體。多能干細(xì)胞繼續(xù)分化，成為能分化為某一類細(xì)胞的單能干細(xì)胞，它只能向單一方向分化、產(chǎn)生一種組織類型的細(xì)胞。多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞均為成體干細(xì)胞。
在胚胎發(fā)育至多能干細(xì)胞期以后至成人階段，機(jī)體內(nèi)幾乎所有的組織中在體外都能分離出成體干細(xì)胞；他們?cè)谡Ｇ闆r下，分化能力隨年齡增長(zhǎng)逐漸降低，當(dāng)發(fā)育到生長(zhǎng)關(guān)鍵期后，在正常體內(nèi)環(huán)境下，他們大多保持在靜止?fàn)顟B(tài)。但體外分離時(shí)，這種干細(xì)胞大多混在所分離組織的細(xì)胞群中，含比通常在百分之幾甚至零點(diǎn)幾或更低比例；研究這個(gè)細(xì)胞群中的成體干細(xì)胞提取、增值、分化及其衍生品是一回事，直接應(yīng)用這個(gè)細(xì)胞群做治療是另一回事，后者這種含有小量成體干細(xì)胞的細(xì)胞群應(yīng)用于臨床治療時(shí)常被誤稱為成體干細(xì)胞治療。其中最常被誤稱為成體干細(xì)胞的是單個(gè)核細(xì)胞（來(lái)自于骨髓、周圍血或臍帶血），它是一個(gè)混合細(xì)胞群，其中百分之六十左右是淋巴細(xì)胞，百分之四十左右是單核細(xì)胞，成體干細(xì)胞（主要是造血干細(xì)胞）不足百分之一。另一個(gè)最常被誤稱為成體干細(xì)胞治療的是來(lái)自于臍帶的基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞，這一混合細(xì)胞群中主要的細(xì)胞是類似于纖維母細(xì)胞的基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞群中無(wú)疑都含有少量成體干細(xì)胞，體外給予特殊培養(yǎng)條件后這些成體干細(xì)胞能分化出人們所期望的功能細(xì)胞，如骨、軟骨、肌肉甚至神經(jīng)樣細(xì)胞；但目前臨床使用的都是一般培養(yǎng)條件下擴(kuò)增的基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞，而不是按干細(xì)胞培養(yǎng)增殖分化的高純度成體干細(xì)胞，從這些細(xì)胞能夠被增殖的代數(shù)上看（一般不超過(guò)十代），也說(shuō)明這類細(xì)胞根本不是干細(xì)胞。來(lái)自于流產(chǎn)胎兒腦組織提取的原代或頭幾代混合細(xì)胞也常被誤稱為神經(jīng)干細(xì)胞，它其中只含有百分之一左右的神經(jīng)干細(xì)胞，大多為神經(jīng)祖或前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞；從細(xì)胞類型上看，主要是神經(jīng)元、星形細(xì)胞和小突膠質(zhì)細(xì)胞。
這些混合細(xì)胞中的成體干細(xì)胞在體外培養(yǎng)后顯示出的特性，并不是其中大多數(shù)細(xì)胞都具有的特性，顯然把這種只占百分之一左右或更低比例的成體干細(xì)胞用來(lái)命名整個(gè)細(xì)胞群是錯(cuò)誤的，也有失得當(dāng)。這種誤導(dǎo)是細(xì)胞治療學(xué)術(shù)界的“皇帝新衣”，這件新衣如再不被剝下來(lái)，損害的不只是學(xué)術(shù)界，而是患者利益、相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和國(guó)家的戰(zhàn)略定位和利益。正是因?yàn)閷W(xué)術(shù)界這種混淆叫法造成了衛(wèi)計(jì)委政府官員理解上的混亂，使其把所有細(xì)胞都混淆為干細(xì)胞，無(wú)法界定干細(xì)胞在細(xì)胞中與其它非干細(xì)胞的邊界，這種現(xiàn)狀迫使衛(wèi)計(jì)委只能出臺(tái)嚴(yán)格的干細(xì)胞管理法規(guī)，而對(duì)干細(xì)胞以外的其它非干細(xì)胞治療實(shí)施細(xì)則政策只好擱置，只能繼續(xù)遵守原衛(wèi)生部在1991年出臺(tái)的粗線條法規(guī)（衛(wèi)生部流產(chǎn)胎兒制劑的規(guī)定），即人胎器官、組織的功能性移植，按臨床常規(guī)進(jìn)行”。
克服障礙繼續(xù)創(chuàng)新的路徑
受各種因素影響以及對(duì)這一領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)差異，各國(guó)對(duì)細(xì)胞治療研究的關(guān)注點(diǎn)也有很大差異，歐美國(guó)家主要關(guān)注和感興趣的是做胚胎干細(xì)胞或人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及其衍生品研究；我國(guó)的優(yōu)勢(shì)是做功能類細(xì)胞和基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞的臨床治療探索。如何能克服阻礙臨床細(xì)胞治療有序、規(guī)范開展的障礙，繼續(xù)保持我國(guó)在這方面的優(yōu)勢(shì)？
第一，把目前細(xì)胞治療的粗曠分類管理按風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)一步細(xì)化管理，值得注意的是，很多媒體在報(bào)道和解讀取消三類醫(yī)療技術(shù)由審批改為報(bào)備制這一新規(guī)時(shí)，誤將“干細(xì)胞治療（造血干細(xì)胞除外）”混淆到這批國(guó)家取消的行政審批中。實(shí)際上造血干細(xì)胞以外的其他干細(xì)胞治療并不在國(guó)家允許開展的19項(xiàng)三類醫(yī)療技術(shù)目錄中，故與這次取消的行政審批沒有任何關(guān)系。對(duì)于干細(xì)胞治療，應(yīng)嚴(yán)格按新發(fā)布的相關(guān)干細(xì)胞法規(guī)執(zhí)行，重點(diǎn)在監(jiān)督管理。而對(duì)于功能細(xì)胞和基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞，則應(yīng)按三類醫(yī)療技術(shù)管理，強(qiáng)烈呼吁盡快出臺(tái)實(shí)施細(xì)則，讓國(guó)家創(chuàng)新新政落到實(shí)處。
第二，學(xué)術(shù)界當(dāng)務(wù)之急是把細(xì)胞及其相關(guān)概念梳理清楚，把單個(gè)核細(xì)胞、基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞中的成體干細(xì)胞提取、增值、分化及其衍生品研究與直接應(yīng)用這些細(xì)胞群做臨床治療區(qū)分開，后者不應(yīng)再被稱為干細(xì)胞治療。把既往的臨床治療研究工作篩選區(qū)分，那些是真正的干細(xì)胞臨床研究？那些是單個(gè)核細(xì)胞、基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞的臨床治療研究。
第三，各個(gè)臨床專業(yè)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)組織承擔(dān)起責(zé)任，從頂層設(shè)計(jì)和全球視野看，在各自所在的專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)，臨床細(xì)胞治療研究的熱點(diǎn)是什么？中國(guó)真正處在什么水平？這應(yīng)該從每種細(xì)胞臨床治療開展工作的起始時(shí)間、治療病例數(shù)、治療結(jié)果、現(xiàn)有發(fā)表文章數(shù)量等參數(shù)來(lái)佐證，而不應(yīng)該隨意表述是國(guó)際領(lǐng)先還是國(guó)際先進(jìn)水平。
法律法規(guī)支持是我國(guó)臨床細(xì)胞治療保持優(yōu)勢(shì)和繼續(xù)創(chuàng)新的制度保障醫(yī)學(xué)是一門實(shí)踐科學(xué)，其臨床醫(yī)療技術(shù)提高是一個(gè)不斷實(shí)踐、不斷總結(jié)、不斷創(chuàng)新的過(guò)程。健康長(zhǎng)壽是人類永遠(yuǎn)的追求，細(xì)胞治療技術(shù)是現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)中能滿足人們這一期望最具潛力的方法之一；它作為二十一世紀(jì)新的醫(yī)療技術(shù)在全球發(fā)展已勢(shì)不可擋，正惠及需要救治的患者。從宏觀上看，我國(guó)已具有政策法規(guī)優(yōu)勢(shì)這一必需要素，現(xiàn)在只需要出臺(tái)實(shí)施細(xì)則。從微觀上看我國(guó)已有一批細(xì)胞治療的重要成果論文發(fā)表在世界主流專業(yè)雜志上，對(duì)有些疾病的細(xì)胞治療時(shí)間窗、給予途徑、劑量、操作方法等核心技術(shù)，在開展工作起始時(shí)間、治療病例數(shù)、治療結(jié)果、現(xiàn)有發(fā)表文章數(shù)量等方面已占據(jù)世界領(lǐng)先地位，甚至已制定出行業(yè)技術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范，這是確保臨床細(xì)胞治療安全、有序、有效開展和實(shí)施的技術(shù)保障，這種話語(yǔ)權(quán)和規(guī)則制定權(quán)優(yōu)勢(shì)將有利我國(guó)主導(dǎo)世界相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。這些醫(yī)學(xué)界集成創(chuàng)新的成就來(lái)之不易，是真正創(chuàng)新的結(jié)果；絕非人云亦云、緊跟所謂世界主流所能取得的，那樣的跟隨性創(chuàng)新，只會(huì)緊跟領(lǐng)先，但會(huì)永遠(yuǎn)落后于領(lǐng)先。國(guó)家的整體實(shí)力、影響力、話語(yǔ)和規(guī)則制定權(quán)是全國(guó)人民在各行各業(yè)的實(shí)力體現(xiàn)和貢獻(xiàn)的綜合結(jié)果，因此期望國(guó)家頂層倍加呵護(hù)我們已領(lǐng)先的地方,并從心底里呈現(xiàn)出我們應(yīng)有的科技創(chuàng)新自信。更為重要的是，國(guó)家政策和法律法規(guī)支持是臨床細(xì)胞治療技術(shù)不斷創(chuàng)新發(fā)展的制度保證，現(xiàn)在繼續(xù)創(chuàng)新既是國(guó)家戰(zhàn)略要求，也是國(guó)家利益需要，在珍惜我國(guó)有些領(lǐng)域已具有優(yōu)勢(shì)的情況下，實(shí)施細(xì)則何時(shí)落地則是決定我國(guó)臨床細(xì)胞治療創(chuàng)新能否為繼的關(guān)鍵，路就在這里。
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