國內(nèi)藥物研發(fā)與質(zhì)控對雜質(zhì)研究用力過猛
國內(nèi)近些年之所以專注于雜質(zhì)研究(尤其是有機雜質(zhì))、并逐漸呈現(xiàn)“面面俱到、盡善盡美”之態(tài)勢，蓋因大部分研發(fā)者認為雜質(zhì)與藥物不良反應(yīng)息息相關(guān)，并習慣性地認為“雜質(zhì)越小/越少、臨床不良反應(yīng)發(fā)生幾率就會越小/越少”，進而在進行雜質(zhì)研發(fā)與控制時陷入“精益求精、追求完美”的學術(shù)思維窠臼。殊不知，藥物不良反應(yīng)與雜質(zhì)的關(guān)聯(lián)性并非想象得那樣密切，甚至是基本無關(guān)。
在ICH組織于2002年9月12日頒布的《療效--M4E(R1)人用藥品注冊的通用技術(shù)文檔：模塊2的臨床回顧和臨床概述與模塊5：臨床研究報告》中有如下闡述：“對看起來與藥物有關(guān)的較常見的不良反應(yīng)(例如，顯示出劑量-效應(yīng)和/或藥物和安慰劑組發(fā)生率明顯差異的事件)，應(yīng)對下列相關(guān)因素給予更多關(guān)注。這些因素包括：劑量;單位劑量;給藥方案;療程;總劑量;人口統(tǒng)計學特征;聯(lián)合用藥;其他基礎(chǔ)特征;效能特性;藥物濃度。”可見，藥物不良反應(yīng)主要與主成分的不合理使用和患者個人體質(zhì)差異相關(guān)，而與雜質(zhì)無關(guān)。
1、口服給藥
此種給藥方式使得藥物在進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)過程中具備了最為堅固的消化道屏障，因此這是一種最安全的給藥方式，適量的雜質(zhì)幾乎不會帶來安全性問題，臨床不良反應(yīng)多為藥物自身引起。因為“是藥三分毒”，當用法用量不當、超出安全用藥濃度上限時，將對人體帶來傷害、產(chǎn)生不良反應(yīng)(如治療窗狹窄藥物就常發(fā)生此情形)。這些不良反應(yīng)均是主成分所為，而非雜質(zhì)所為。
而目前我國此類藥物的主要問題是：部分仿制藥質(zhì)量與原研藥存在較大差距，此差距是對于各種患者體內(nèi)生物利用度的差距，絕非雜質(zhì)差距;而生物利用度又與體外溶出行為密切相關(guān)。國家食品藥品監(jiān)管總局自2008年起開展“國家藥品評價性抽驗”工作至今，已發(fā)現(xiàn)國內(nèi)已上市的部分口服固體制劑體外多條溶出曲線與原研制劑具有顯著性差異，這也為臨床差距提供了強有力的佐證。
至于少量雜質(zhì)會阻礙藥物靶點/結(jié)合點、影響藥物有效性的觀點，筆者認為這是沒有任何根據(jù)的臆斷。
2、靜脈滴注給藥
很多同仁認為，靜脈滴注給藥方式已無生物利用度問題，此時不良反應(yīng)與雜質(zhì)密切相關(guān)，故應(yīng)著重關(guān)注。其實這種認知是偏頗的。
靜脈滴注給藥方式使得藥物進入人體封閉血液循環(huán)系統(tǒng)過程中，外來物質(zhì)一股腦兒地侵入，此時人體必然產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，其中呈現(xiàn)出的不良反應(yīng)強弱和患者的身體機能與主成分自身毒性/用法用量息息相關(guān)，與雜質(zhì)基本無關(guān)。因此，此種給藥方式帶來的不良反應(yīng)是必然存在的。雖然這些不良反應(yīng)為“小概率事件”，但由于其發(fā)生率依然遠高于肌肉注射和口服給藥方式，所以世界衛(wèi)生組織早在多年前就已制訂“能吃藥不打針(系指肌肉注射，此時存在肌肉組織屏障)、能打針不輸液”的用藥準繩。
然而過去的十多年間，我國臨床用藥由于某些主觀因素，導(dǎo)致大量無序地使用靜脈滴注給藥方式，且還往往使用至最高劑量與頻次，這就使得臨床不良反應(yīng)發(fā)生率無限增高，最終使得“小概率事件”在某種程度上變成了“大概率事件”。
但令人遺憾的是，在探求注射劑不良反應(yīng)根源時，很多專家將其歸咎于雜質(zhì)，并逐漸形成一種思潮，于是自2008年起拉開了對雜質(zhì)研究的大幕：科研立項、投入巨資，并購買大量高精尖設(shè)備，甚至很多科研工作者已趨于吹毛求疵之狀態(tài)。
此外，2002~2006年間，很多五類“改裝”仿制藥堂而皇之上市;同時，我國藥物上市后的再評價也很不到位，使得因藥物自身毒性、只能采取口服給藥方式的藥物，在我國卻長期采用注射給藥方式，結(jié)果導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率較高。
3、其他給藥方式
對于如軟膏劑、滴眼劑等外用劑型，雜質(zhì)對于臨床而言無足輕重，更是無需投入過多精力去研究。
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