也許是受微生物組大熱的影響，近來有許多創(chuàng)業(yè)公司開始考慮用經(jīng)基因改造的細菌治療疾病。美國麻省劍橋市一家合成生物技術(shù)初創(chuàng)公司Synlogic宣布，其在研的基因改良大腸桿菌（E. coli）產(chǎn)品將于2017年在美國招募志愿者，啟動臨床試驗。該產(chǎn)品是一種藥丸，內(nèi)含經(jīng)基因改良的大腸桿菌，經(jīng)口服后在胃內(nèi)可識別并吸收清除多余的氨，使其轉(zhuǎn)化成無毒的精氨酸。該產(chǎn)品成為了該公司“合成生物學”理念在醫(yī)學領(lǐng)域的首個應用實例。

針對特定疾病造成的人體特殊生理功能缺損，經(jīng)過特殊改造的細菌能被賦予特定的生物學功能，以彌補病人的生理功能缺陷——這就是吃細菌治病的背后原理。它代表了一種新的醫(yī)學方向。

公司專注的工程化細菌產(chǎn)品，是基于該公司聯(lián)合創(chuàng)始人、麻省理工學院James Collins教授的科研成果。2000年，Collins教授從電路開關(guān)回路原理中受到啟發(fā)，并利用基因改造的方法，將2個外源基因?qū)氪竽c癌菌內(nèi)，使這2個基因信號構(gòu)成一個類似于開關(guān)觸發(fā)器的信號回路，并讓細菌可在熒光發(fā)光和猝滅兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。這個成果隨后啟發(fā)了對細胞進行的各種特殊基因工程化改造，賦予細胞各式各樣的新功能。

▲經(jīng)過人工合成的大腸桿菌，能起到不可思議的治療效果（圖片來源：Synlogic）

公司的大腸桿菌產(chǎn)品通過基因改造，提高了大腸桿菌對有毒氨吸收處理成無毒精氨酸的能力。正常情況下，人體進食的蛋白質(zhì)經(jīng)代謝會產(chǎn)生尿素，經(jīng)尿液排出體外，但當人體機能受損導致上述代謝紊亂時，人體內(nèi)就會積累有害的氨。這足以導致新生兒的死亡，并能導致兒童和成人的譫妄、易怒等行為。

“存在上述代謝功能紊亂的患者，可以每日一次服用1粒大腸桿菌膠囊（內(nèi)含約1萬億個細菌）進行治療。” Synlogic公司首席執(zhí)行官 JC Gutiérrez-Ramos先生說。他表示，Synlogic公司已經(jīng)募集到7000萬美元的產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)費。

除了上述罕見的代謝紊亂疾病外，基因改良細菌產(chǎn)品已在進軍重大疾病領(lǐng)域。馬薩諸塞大學（University of Massachusetts）的Neil Forbes教授新創(chuàng)立的Ernest Pharmaceuticals公司，正在改造原本可導致食物中毒的沙門氏菌，用于治療癌癥。Forbes教授認為，沙門氏菌經(jīng)改造后，可以識別腫瘤區(qū)域，并在腫瘤內(nèi)釋放抗癌藥物。位于馬里蘭州的初創(chuàng)公司Trayer Biotherapeutics公司正在開發(fā)一種來自優(yōu)酪乳中的乳酸桿菌，通過基因改造讓其能夠吸收處理苯丙氨酸（來自飲食中的牛奶、堅果等食物），用于治療那些存在苯丙氨酸代謝紊亂患者。Trayer公司聯(lián)合創(chuàng)始人Yamil Hernandez先生估計，目前有約8-10種基因改良微生物產(chǎn)品已向美國FDA提交了早期臨床試驗申請。

▲ Neil Forbes教授在創(chuàng)立公司開發(fā)基因改造沙門氏菌產(chǎn)品治療癌癥（圖片來源The Massachusetts Daily Collegian）

這類基因改良微生物產(chǎn)品將面臨監(jiān)管難題。因為這些產(chǎn)品含有活體細菌，很可能進入人體腸道，其改造的基因組容易發(fā)生轉(zhuǎn)染進入其他微生物，演變出變異菌株，安全性難以管控。這類產(chǎn)品的審批，除了FDA審批外，可能要根據(jù)其基因改造程度，進一步經(jīng)由美國環(huán)境保護署額外審評。

正是出于這點考慮，Synlogic公司的大腸桿菌產(chǎn)品，在對其氨代謝基因改造的設(shè)計中，額外考慮了安全性設(shè)計，使得這些基因改良的大腸桿菌能夠只選擇在腸道內(nèi)低氧環(huán)境下啟動氨代謝通路。而且它們的存活依賴于胸苷營養(yǎng)物質(zhì)，這類物質(zhì)在腸道內(nèi)的水平很低，因而這些改造的大腸桿菌只能在腸道內(nèi)分裂繁殖一代就會消亡，提高了安全性。