《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》（2015年第231號）已于2015年12月31日結(jié)束征求意見。伴隨著新政策在2016年的頒布和實施，無疑意味著一致性評價大年即將拉開序幕。對2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄中的化學(xué)仿制藥口服固體制劑而言，面對2018年大限，企業(yè)盡快確定參比制劑，開展全面對比研究的緊迫感已悄然增大，我國以仿制藥為主的醫(yī)藥行業(yè)正在迎來洗牌。

靈活選擇參比制劑

仿制藥質(zhì)量一致性評價的核心目的是整體提升中國制劑水平，使國內(nèi)仿制藥質(zhì)量和臨床療效能夠達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)。去年10月底，《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》等多份新規(guī)密集征求意見，對于參比制劑的研究方法、選擇標(biāo)準(zhǔn)等方面提出了較為具體的規(guī)定。
事實上，參比制劑的研究方法和選擇標(biāo)準(zhǔn)一直是令企業(yè)頭痛的問題，也是掣肘仿制藥質(zhì)量一致性評價工作開展的重要影響因素。在2013年8月正式部署的75個仿制藥品種與原研藥的質(zhì)量比對工作中，接近一半的品種沒有找到原研產(chǎn)品，此次進(jìn)入2018年評價倒計時的品種中，找不到原研產(chǎn)品作參比制劑的情況同樣不在少數(shù)。
以75個仿制藥品種中的艾司唑侖片為例，市場上沒有進(jìn)口制劑，且國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品全部為1mg規(guī)格，2mg規(guī)格不再生產(chǎn)。不過，據(jù)2012年國評數(shù)據(jù)顯示，艾司唑侖片的含量測定、有關(guān)物質(zhì)等各項指標(biāo)均能夠符合《中國藥典》要求，有關(guān)物質(zhì)含量很低，安全性風(fēng)險不大；滿足FDA規(guī)定的BCS I類藥物給予BE豁免考慮的相關(guān)條件，包括藥物制劑能夠達(dá)到快速溶出，即指藥物在3種不同釋放介質(zhì)（pH 1.2、4.5、6.8緩沖鹽）中，在常規(guī)的溶出條件（槳法50rpm或轉(zhuǎn)籃法100rpm）下，于30min內(nèi)溶出超過85%。
“按照上述條件，我們認(rèn)為國內(nèi)部分企業(yè)的產(chǎn)品可以達(dá)到要求，即使按照日本橙皮書所附溶出曲線15min內(nèi)溶出超過85%的極快速溶出要求，國內(nèi)產(chǎn)品差距也不大，經(jīng)過對工藝參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化完全可以達(dá)到要求。”中檢院化學(xué)藥品檢定所綜合辦公室副主任藥師牛劍釗認(rèn)為，考慮到國外參比制劑并未在國內(nèi)上市，同時進(jìn)口困難的現(xiàn)狀，在繼續(xù)求購國外參比制劑的同時,應(yīng)考慮是否可以“在規(guī)定條件下，四種介質(zhì)中均能在15分鐘內(nèi)溶出量不少于85%”作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足即視為一致性符合要求。

批間差異需正視

參比制劑同批次內(nèi)或不同批次間存在的差異，也給企業(yè)開展一致性評價造成了一定程度的麻煩。江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院化藥室主任陳民輝介紹，在酒石酸美托洛爾片一致性評價方法研究中，由于該產(chǎn)品原研藥來源較多，參比制劑優(yōu)先選擇國內(nèi)上市產(chǎn)品。“阿斯利康地產(chǎn)化產(chǎn)品共有3個品規(guī)，而該公司無錫工廠和泰州工廠產(chǎn)品有所不同，最終確定以無錫工廠的產(chǎn)品作為參比制劑，選擇25mg、50mg和100mg等3個規(guī)格，每個規(guī)格3個批次，采用多條溶出曲線相似性比較法為評價方法。”
針對原研藥同樣可能發(fā)現(xiàn)批次間差異，體外溶出曲線不一致的問題，如果原研藥不見得比仿制藥更好，優(yōu)于原研藥的仿制藥同樣需要有被認(rèn)可的路徑，行業(yè)人士對此不無困惑。“做參比制劑研究主要目的在于剖析參比制劑狀況，探討參比品究竟在怎樣的條件下生產(chǎn)，如果參比品的批間或批內(nèi)差異較大，既可能是評價方法的問題，也可能是參比品生產(chǎn)企業(yè)工藝控制不過關(guān)導(dǎo)致。從評價方法上看，除了溶出曲線相似因子（f2值）法之外，還有區(qū)間差值法，綜合運(yùn)用不同的方法有助于解決批間差異問題。”陳民輝如是說。
牛劍釗進(jìn)一步指出，原研產(chǎn)品存在批間差異，與當(dāng)時相對較為落后的藥品標(biāo)準(zhǔn)和工藝控制不無關(guān)系。“對于部分專利過期的原研藥，用現(xiàn)代技術(shù)手段去研究和分析，由于工藝、處方等問題，無論是批間還是批內(nèi)，甚至一板六片之間，都可能存在差異，也許我們的仿制藥溶出比原研藥還好，但是否真正等效？全面深入的比對研究并不意味著溶出比原研藥好就是整體質(zhì)量療效好，即使仿制藥質(zhì)量療效的確優(yōu)于原研，也需通過全面的研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出來。”
“企業(yè)開展一致性評價一定會遇到各種各樣的問題，參比制劑研究、評價方法確立等并非易事，但一致性評價是一個過程，企業(yè)不應(yīng)只著眼于某個環(huán)節(jié)如何做，而是需要按照新的標(biāo)準(zhǔn)和新的法規(guī)，動態(tài)審視自身產(chǎn)品質(zhì)量。”化學(xué)藥品檢定業(yè)內(nèi)人士對記者表示，企業(yè)作為一致性評價的主體，不應(yīng)被動等待中檢院或藥品監(jiān)管部門發(fā)布明確的參比制劑目錄信息，而應(yīng)當(dāng)主動開展相關(guān)研究，用數(shù)據(jù)與協(xié)會及有關(guān)部門協(xié)商如何提升產(chǎn)品的一致性評價效果，共同討論確定參比制劑和評價方法。