仿制藥質量和療效一致性評價的頂層設計案出爐后，實操層面也在跑步前進。針對業(yè)界集中反映的對照品一次性進口的困惑，CFDA再發(fā)實招，3月31日前，公開征求藥物研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的意見。

在《關于藥物研制過程中所需對照藥品一次性進口有關事項的公告（征求意見稿）》中，國家層面給出的解決方案是，用于在境內(nèi)藥品注冊相關研究中的對照藥品，申請人按要求準備資料，向各省級食藥監(jiān)管部門提出一次性進口申請，經(jīng)審核后再向國家總局提交申請資料，符合要求的將發(fā)給進口藥品批件。
不難預測，接下來開展一致性評價的品種會越來越多，藥品質量升級換擋提速。眼下業(yè)界關心的是，藥物臨床試驗承接能力能否滿足需求？尤其是BE試驗。目前，即便每個具有資質的臨床基地全年排滿檔期，能完成的品種也有限。然而，須在2018年底前完成的基藥口服固體制劑一致性評價任務的批文就有近2萬個，需求和臨床基地的承擔能力形成巨大反差，如何燙平這種反差是現(xiàn)實考驗。

辯證看研究資源是否夠用

資源嚴重不足成為制約國內(nèi)仿制藥開發(fā)和一致性評價推進的關鍵瓶頸。
BE試驗改為備案制必將帶來需求增量，而現(xiàn)階段，有資質從事BE研究的機構數(shù)量少，加上規(guī)范臨床數(shù)據(jù)后成本上升、風險增加，現(xiàn)有資源能否按期完成研究任務是業(yè)界所擔心的。
對此，前美國FDA高級評審員魏曉雄博士告訴本報記者，“國內(nèi)開展仿制藥質量和療效一致性評價工作時間緊、任務重。若要保證有質量地按期完成評價工作，建立符合國際標準的GCP和GLP是基石，這項配套跟不上，將很難達到既定目標。”
在他看來，最有效的辦法是由國家層面組建一批海外專家團隊，將高標準的GCP和GLP復制到相關臨床機構，建立符合規(guī)范的評價中心，包括血液樣品的分析實驗室。“臨床機構做BE試驗從數(shù)量上講是夠的，問題在于，很多臨床機構對于質量標準的相關培訓開展得不夠。國外臨床基地不采用發(fā)證制，隨時都有可能被抽查，而國內(nèi)部分機構拿證前后對高標準的執(zhí)行容易走樣。因此，急需提高GCP和GLP的服務水平。”
采訪中，某大型藥企資深研發(fā)專家沈孝坤博士直言，“目前的情況對臨床機構來說確有挑戰(zhàn)，但并非不可能。”他向記者做了一個初步的匡算：一方面，如果一個品種開展一致性評價大約需投入300萬元以上，刨除成本，按當前行業(yè)平均利潤計算，若單品規(guī)模做不到1000萬元上下，可能就沒有太多做一致性評價的意義。這樣預計，或有不少品種會放棄；另一方面，企業(yè)會優(yōu)選潛力品種。有的企業(yè)手上有上百個批文，甚至上千個，這些批文不會全部都拿來開展一致性評價，有實力的企業(yè)會選擇銷售TOP20的品種，重點投入資源去做。最多或選擇30%~50%的品種來做。這樣來看，現(xiàn)有研究資源是夠用的。“不過，前提是實現(xiàn)臨床部分由臨床基地來負責，而血樣分析等交由資質條件好的CRO承擔。”
現(xiàn)實情況是，有資格的機構數(shù)量少，且多為綜合性大醫(yī)院，臨床診療任務繁重，在BE試驗研究規(guī)范管理和擴大規(guī)模方面精力有限。辰欣藥業(yè)董事長杜振新日前建議：一是允許非GCP認證但具備條件的機構開展BE試驗；二是向歐美日等國家和地區(qū)申報的仿制藥在國內(nèi)注冊時，若為同生產(chǎn)線、同處方工藝，可共享使用國外開展的BE試驗數(shù)據(jù)。

時間不等人，企業(yè)要主動布局

除即將發(fā)布的豁免名單外，其余仿制藥均需完成BE試驗，沒有僥幸可言。那么，眼下藥企如何與BE機構打交道，保證盡可能地一次性通過？若首次失敗，如何完善制劑處方工藝，爭取二次通關？
“我的建議是，相關企業(yè)應主動加速行動，首先要與參比制劑對比分析其雜質、晶型及多條溶出曲線是否一致，在先期評價的基礎上，企業(yè)可根據(jù)差距調(diào)整方案，做相應開發(fā)，使其與參比制劑BE等效或臨床等效。”一位不愿具名的藥企研發(fā)副總裁告訴本報記者，如果自己的產(chǎn)品有證據(jù)表明已具備相關豁免條件，應主動與國家總局建立溝通，將研究所得的試驗數(shù)據(jù)及文獻等資料提交給國家總局開展相關研究工作。否則，需要開展BE研究的就得提前布局。
換言之，企業(yè)不能干等參比制劑目錄正式后才開始行動。魏曉雄坦言，“小試規(guī)模做到多條溶出曲線與原研藥一致并不難，難就難在放大生產(chǎn)后批間產(chǎn)品的質量和療效保持穩(wěn)定。企業(yè)可以原料是否需要變更來源、是否需要對原料精制、處方和工藝開發(fā)難度如何以及BE試驗的成本等為依據(jù)，判斷具體品種是否保留文號。應踏實開展對規(guī)模化生產(chǎn)的仿制藥進行溶出曲線的研究，找到差距，繼續(xù)完善制劑工藝與處方，與原研藥一致后再開展BE試驗。尤其是難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑等難度大的品種，在制劑開發(fā)上更需下功夫。”
不難預測，未來仿制藥企拼的不再是價格競爭，而是實力和資源。“從這個角度講，企業(yè)首先要定好策略。有些品種是一定要做的，主動重點地把資源投入進去；有些是可做可不做的，先行布局，加強對處方、工藝的研究，有潛力就可繼續(xù)做；有些品種根本沒有做的價值，就要考慮放棄。”沈孝坤提醒道，開展一致性評價必須有所取舍。