作為固有免疫中重要的效應(yīng)細(xì)胞，NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤功能，在腫瘤免疫治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

隨著嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞（CAR-T）技術(shù)的興起，NK細(xì)胞的CAR修飾潛力也受到了關(guān)注。CAR-NK的研發(fā)既傳承了經(jīng)典CAR-T研發(fā)的思路，也實(shí)現(xiàn)了諸多基于NK細(xì)胞生物特點(diǎn)的創(chuàng)新和發(fā)展。外周血NK細(xì)胞、NK細(xì)胞系和干細(xì)胞來(lái)源的NK細(xì)胞各具生物學(xué)特色，在CAR-NK研發(fā)中被廣泛使用。已有靶向多種血液腫瘤和實(shí)體瘤抗原的CAR-NK在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中取得顯著效果。雖然在臨床暫未有數(shù)據(jù)支持CAR-NK的療效且仍存在一些瓶頸問(wèn)題需要攻克，但是CAR-NK有望在治療實(shí)體瘤、簡(jiǎn)化免疫治療等方面實(shí)現(xiàn)新的突破。

近年來(lái)，嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，為血液腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。但是伴隨著對(duì)血液腫瘤顯著療效的同時(shí)，CAR-T治療也存在著一些問(wèn)題，比如脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴、插入突變等，并且對(duì)實(shí)體瘤尚未取得顯著療效。研發(fā)新的具有強(qiáng)大抗腫瘤作用的效應(yīng)細(xì)胞具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。NK細(xì)胞因其特殊的識(shí)別靶細(xì)胞的機(jī)制、短暫的生理周期、廣泛的腫瘤殺傷能力等優(yōu)勢(shì)，被視為同樣有潛力通過(guò)CAR修飾增強(qiáng)其抗腫瘤能力的效應(yīng)細(xì)胞。

當(dāng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞之后，NK細(xì)胞通過(guò)釋放殺傷介質(zhì)穿孔素和顆粒酶使靶細(xì)胞凋亡、表達(dá)膜TNF家族分子誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用等多種途徑殺傷腫瘤細(xì)胞。但是由于腫瘤患者體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量的下降和腫瘤逃逸機(jī)制的存在，其在體內(nèi)的抗腫瘤功能未能得到充分發(fā)揮。通過(guò)CAR修飾NK細(xì)胞有望增強(qiáng)其靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的能力并研制出具有強(qiáng)大抗腫瘤作用的效應(yīng)細(xì)胞。目前已有大量研究針對(duì)不同的腫瘤靶點(diǎn)設(shè)計(jì)出相應(yīng)的CAR-NK，在實(shí)驗(yàn)研究中取得的效果顯著，并正在臨床研究中驗(yàn)證其可行性。

CAR-NK的發(fā)展趨勢(shì)會(huì)是怎樣呢？

在免疫系統(tǒng)中NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞具有很多相似之處，其抗腫瘤能力以及臨床應(yīng)用的潛力并不弱于T細(xì)胞，因此CAR在NK細(xì)胞上的應(yīng)用在理論上是可行的，并也有足夠的臨床前研究支持這樣的方案。CAR-NK尚缺少臨床上的突破，一旦得到臨床數(shù)據(jù)的支持，其發(fā)展進(jìn)程很可能與CAR-T并駕齊驅(qū)。血液腫瘤在CAR-T中已經(jīng)獲得了突破，而實(shí)體瘤中的微環(huán)境遠(yuǎn)比血液腫瘤更加復(fù)雜，逃逸機(jī)制更加多樣，靶點(diǎn)更加繁雜，研究者們更加希望CAR-NK能夠在實(shí)體瘤中突破研究的瓶頸，完成CAR-T未能完成的任務(wù)。CAR技術(shù)的前進(jìn)依賴(lài)著深入的腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究和強(qiáng)大的基因編輯技術(shù)，研究者們正在多個(gè)方面進(jìn)一步探索CAR-NK治療腫瘤的可能性。

靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和選擇

胞外結(jié)合域是CAR的核心部件，決定著效應(yīng)細(xì)胞的特異性。暫時(shí)未能發(fā)現(xiàn)一種絕對(duì)只在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的特異性抗原，任何一種會(huì)在正常細(xì)胞上表達(dá)的抗原都存在一定的安全隱患。腫瘤細(xì)胞往往并不單單只高表達(dá)一種腫瘤相關(guān)抗原，因此可以設(shè)計(jì)多種抗原受體復(fù)合的CAR結(jié)構(gòu)，從而識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原組合，提高殺傷的特異性或多能性。此外，由于腫瘤細(xì)胞基因的不穩(wěn)定性，往往會(huì)出現(xiàn)靶標(biāo)丟失的異形腫瘤細(xì)胞而逃逸CAR的識(shí)別。腫瘤細(xì)胞周?chē)幕|(zhì)細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，且基因表達(dá)穩(wěn)定，故有研究選擇這類(lèi)基質(zhì)細(xì)胞作為殺傷對(duì)象從而間接地對(duì)腫瘤產(chǎn)生影響，以應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞基因的不穩(wěn)定突變。

基于NK細(xì)胞的特點(diǎn)而深化NK細(xì)胞的改造

正常NK細(xì)胞表達(dá)的殺傷抑制性受體往往會(huì)被腫瘤細(xì)胞利用而發(fā)生各種逃逸現(xiàn)象。抑制性受體貧乏的NK-92細(xì)胞具有更加優(yōu)越的腫瘤殺傷能力，但是永生細(xì)胞株存在潛在的安全隱患。因此設(shè)想是否可以改造原代NK細(xì)胞，刪除或者減少抑制性受體而免受腫瘤細(xì)胞的干擾。

研發(fā)具有記憶性的CAR-NK發(fā)揮其免疫監(jiān)視作用

將NK細(xì)胞改造成具有免疫記憶功能的效應(yīng)細(xì)胞，其抗腫瘤效應(yīng)可能會(huì)更持久?？梢酝ㄟ^(guò)設(shè)計(jì)創(chuàng)造能夠在體內(nèi)持久穩(wěn)定存在并對(duì)特定腫瘤細(xì)胞具有記憶性的CAR-NK細(xì)胞，遏制惡性腫瘤的復(fù)發(fā)。

CAR-NK使免疫細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)化、簡(jiǎn)易化

CAR-T治療一般以自身T細(xì)胞為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)基因改造擴(kuò)增之后成為可以應(yīng)用的效應(yīng)細(xì)胞，從獲得患者T細(xì)胞到最終得到治療所需數(shù)量的CAR-T細(xì)胞之間涉及到很多技術(shù)步驟，人力、物力消耗巨大且周期較長(zhǎng)。但是使用CAR-NK，尤其是NK-92等易擴(kuò)增易改造的異體效應(yīng)細(xì)胞，能夠增強(qiáng)治療的通用性和簡(jiǎn)易性，同時(shí)可以彌補(bǔ)晚期腫瘤患者自身免疫細(xì)胞弱化的缺點(diǎn)。根據(jù)腫瘤的類(lèi)型直接擴(kuò)增相關(guān)靶點(diǎn)的CAR-NK，快速投入治療，能夠大大縮減治療周期和治療成本，有望改變傳統(tǒng)免疫治療繁雜的模式，使其成為藥品一樣現(xiàn)成的易得治療方式，即“off-the-shelf”的概念。

總之，NK細(xì)胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾武裝下為腫瘤治療帶來(lái)新的突破。