【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Epizyme的表觀遺傳藥物、EZH2抑制劑tazemetostat的IND申請被FDA受理，將開始BAP1缺失間皮瘤的臨床開發(fā)。40-60%的新發(fā)生間皮瘤屬于BAP1缺失型，Epizyme準備今年第三季度開始間皮瘤的二期臨床試驗。Tazemetostat已經(jīng)在淋巴瘤的二期臨床研究中。

【藥源解析】：每年IND有很多，但是因為表觀遺傳藥物雖然可能有很大潛力但目前還處于艱難的爬坡階段，所以即使只是IND也值得討論一下。在免疫療法大潮出現(xiàn)之前，表觀遺傳學(xué)一度被認為是一個重要的抗腫瘤研究方向。表觀遺傳蛋白通過化學(xué)改造DNA、組蛋白而控制基因的表達，即使基因組成完全一樣的雙胞胎由于DNA、組蛋白修飾不同可以有不同身高、體重、疾病。EZH2是一個叫做PRC2的甲基化復(fù)合物的催化酶部分，在胚胎發(fā)育時很活躍，成人后活性大大下降。EZH2甲基化H3組蛋白第27位賴氨酸，如果過度活躍會限制抑癌基因的表達。

EZH2是表觀遺傳學(xué)中最為成熟的靶點，而Epizyme是表觀遺傳學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)者之一。GSK也有一個較為領(lǐng)先的EZH2抑制劑，但tazemetostat是FIC。因為EZH2在淋巴癌中變異或過度表達最多，所以EZH2抑制劑的第一個適應(yīng)癥是淋巴癌，但目前為止效果一般。間皮瘤作為實體瘤微環(huán)境更為復(fù)雜，今年早些時候阿斯利康宣的CTLA4抗體tremelimumab在一個間皮瘤的二期臨床試驗失利，這個相對罕見的腫瘤依然沒有化療以外的有效療法。

目前上市的表觀遺傳藥物以治療血液癌癥的HDAC和DNMT抑制劑為主，EZH2是HMT里比較領(lǐng)先的。另一個HMT抑制劑，Epizyme自己的DOT1L抑制劑EPZ-5676也臨床表現(xiàn)一般。但是表觀遺傳學(xué)還處于早期，理論上講表觀遺傳蛋白的變化影響基因表達的生態(tài)環(huán)境，所以可能會有和調(diào)控腫瘤生長途徑不同的治療效果。另一類表觀遺傳蛋白BET最近也非常引入注目。

表觀遺傳蛋白當然也影響免疫相關(guān)基因的表達，所以和免疫療法的組合代表了現(xiàn)在腫瘤治療最前沿。今年在一個小型肺癌實驗中，HDAC和DNMT抑制劑（兩中表觀遺傳藥物）和Opdivo聯(lián)用顯示一定前景（6人中4人存活兩年以上）。當然這都是非常早期的結(jié)果，但是如果考慮到表觀遺傳機理的獨特性，這些臨床觀察還是令人充滿希望。