5月10日，由國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報(bào)告2015》正式出爐。報(bào)告顯示，我國民眾心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖患病率持續(xù)升高，心血管病死亡率超過腫瘤，是我國人群首位死因，其中農(nóng)村為44.6%，城市為42.51%。心血管病的疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。

報(bào)告顯示，在眾多心血管疾病危險(xiǎn)因素中，高血壓、吸煙、血脂異常位列前三位，這其中公眾對血脂異常的重視程度還有待加強(qiáng)。血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的重要因素。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，中國血脂異常的人數(shù)迅速增加，2014年的一項(xiàng)Meta分析，納入2003-2013年14項(xiàng)研究，估算18歲以上人群中TC升高的患病率為7.9%，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高的患病率為7.6%，TG升高的患病率為13.7%，HDL-C降低的患病率為11.0%。

盡管他汀類藥物在心血管疾病治療中取得了顯著進(jìn)展，但是受到幾個重要他汀類藥物專利到期的影響，近幾年全球調(diào)血脂藥物市場銷售出現(xiàn)萎縮。雖然藥品銷售規(guī)模萎縮，但用藥剛需仍在增長，且市場上仍存不少他汀類藥物未滿足的用藥需求，因此國內(nèi)外不少藥企都鉚足勁研發(fā)新一代降脂效果更優(yōu)的創(chuàng)新藥物。國外研究機(jī)構(gòu)預(yù)測，隨著新一代調(diào)脂藥物的問世，調(diào)脂藥市場規(guī)模有望強(qiáng)力反彈。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)整理數(shù)據(jù)，截止2016年5月，全球共有72個調(diào)脂藥處于臨床Ⅰ～Ⅲ期階段，有2個藥品和1個藥品處于預(yù)注冊和注冊階段。此外有約50～100個與血脂異常相關(guān)的新分子實(shí)體處于藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前研究階段。在研藥物中，小分子治療藥物數(shù)量約占八成，生物技術(shù)藥物占兩成，生物技術(shù)藥物主要集中在PCSK9靶點(diǎn)的研究中。

主要靶點(diǎn)臨床進(jìn)展

在處于臨床與注冊階段的藥物中，單方藥物有58個，復(fù)方藥物有14個。其中，單方藥物研發(fā)的作用靶點(diǎn)主要集中在PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)、PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑)、CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑)三個靶點(diǎn)上。從臨床進(jìn)展來看，未來3年將有5～10個新一代調(diào)脂藥新藥面世。

    主要靶點(diǎn)研究情況

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1.PPAR類藥物

PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核激素受體超家族，包括由不同基因編碼的3種亞型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ)，能調(diào)節(jié)攝入脂肪的儲存和代謝。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-α與PPAR-δ是調(diào)血脂藥物的作用靶點(diǎn)，PPAR-γ是抗糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。

PPAR激動劑研發(fā)領(lǐng)域中，PPAR雙重或三重激動劑是前些年的開發(fā)熱點(diǎn)，代表藥物如印度Zydus cadila研發(fā)的Saroglitazar，2013年6月獲批在印度上市，是全球首個新型的PPARα和γ亞基的雙重激動劑。該藥適用于他汀類藥物無法控制的由2型糖尿病引起的血脂異常和高甘油三酯血癥。

但是，PPAR激動劑的研發(fā)存在巨大風(fēng)險(xiǎn)。PPAR激動劑的副作用存在很大的不確定性，主要不良反應(yīng)包括增加不良心血管事件幾率、某些腫瘤發(fā)生率以及可能存在肝腎毒性，近年來研發(fā)熱點(diǎn)已逐漸轉(zhuǎn)向PCSK9、CETP等其他靶點(diǎn)。

2.PCSK9類藥物

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一類新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)LDL受體表達(dá)的血清蛋白。PCSK9在肝臟和小腸內(nèi)合成，可在肝細(xì)胞表面與LDL受體結(jié)合，在溶酶體內(nèi)降解LDL受體，從而影響LDL分解代謝，致使血LDLC水平升高。因此PCSK9已經(jīng)成為新一代調(diào)脂藥作用熱門研究靶點(diǎn)。PCSK9抑制劑的研發(fā)被寄予厚望，被認(rèn)為可能是后立普妥時代最強(qiáng)大的調(diào)脂藥物。

2015年7月21日，安進(jìn)(Amgen)公司研發(fā)的PCSK9抑制劑Repatha(evolocumab)拔得頭籌，獲歐盟批準(zhǔn)，成為全球首個上市的PCSK9抑制劑類調(diào)脂藥。隨后賽諾菲與再生元合作研發(fā)的PCSK9抑制劑Praluent7月24日獲FDA批準(zhǔn)，成為美國市場上首個新一代PCSK9抑制劑類調(diào)脂藥。除上述兩個藥物之外，在研的PCSK9藥物比較有前景的還有輝瑞的bococizumab、禮來的LY-3015014和Alnylam Pharmaceuticals的ALN-PCSsc等。

3.CETP類藥物

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(cholesteryl estertransfer protein inhibitors，CETP抑制劑)可阻斷膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移至VLDL/LDL，可能具有抗動脈粥樣硬化、降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)作用，近年來也被寄予厚望。Ⅲ期臨床研究的小分子藥物Anacetrapib(Merck);Ⅱ期臨床研究的小分子藥物DRL 17822 (Dr. Reddy’s Laboratories )、Icosabutate(BASF AG)、TA-8995(Mitsubishi Tanabe Pharma)是CETP 抑制劑中比較有前景的藥物。

4.其他靶點(diǎn)藥物

除上述三大主要靶點(diǎn)外，其他受關(guān)注比較多的靶點(diǎn)還有膽固醇吸收靶點(diǎn)NPC1L1，代表藥物如海正藥業(yè)在研的海澤麥布，目前已處于Ⅲ期臨床階段;甲狀腺激素受體β受體激動劑，代表藥物如羅氏的MGL-3196;另外值得一提的是由禮來和藥明康德藥業(yè)合作首創(chuàng)的小分子口服調(diào)脂新藥LY-3202328，該藥是全球首個DGAT2抑制劑(甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶2抑制劑)，其作用機(jī)理是能夠同時降低低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯。該藥將在中美兩國同時開展臨床試驗(yàn)，由合作雙方在中美兩地共同開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。若該項(xiàng)目研究成功，意味著國內(nèi)患者有望第一次同步使用到全球最新藥物。

5.復(fù)方藥物

    復(fù)方調(diào)脂藥物的研發(fā)方向主要集中在他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)跟其他類型高血壓藥物聯(lián)用以及他汀類與糖尿病藥物聯(lián)用兩個方向上。