【消息】 近日，CFDA組織起草了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮（征求意見稿）》，10月15日前向社會公開征求意見。

該文件是此前《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則的補充文件。
自2015年8月《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），以及2016年初《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）兩份重要文件發(fā)布以來，國家食藥監(jiān)管部門明確了對于仿制藥必須分批/分步驟進(jìn)行質(zhì)量與療效一致性評價工作的要求，在技術(shù)路線上采取以與參比藥品（制劑）進(jìn)行生物等效性試驗的方式為主，對高溶高滲類（參考BCS-1分類）仿制藥以考察不同條件下的溶出行為一致，并結(jié)合臨床綜合評價的方式來推進(jìn)。
隨后，主管部門陸續(xù)發(fā)布了參比制劑遴選和認(rèn)定的一般性原則，企業(yè)層面則陸續(xù)進(jìn)行了參比制劑推薦及備案。從仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作推進(jìn)的情況來看，仍然有相當(dāng)數(shù)量的仿制藥由于各種原因難以找到或確定參比制劑。對于這類仿制藥的質(zhì)量與療效一致性評價工作，本次征求意見稿明確了必須用開展臨床有效性試驗來進(jìn)行評價。
意見稿再一次闡釋了仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作必須以藥品的臨床價值為判定標(biāo)準(zhǔn)的最高原則。
多年來，對于仿制藥一致性評價的技術(shù)路線一直存在“溶出派”和“BE派”之爭，前者以日本近年來推進(jìn)仿制藥質(zhì)量提升的實踐為參考依據(jù)，并根據(jù)我國產(chǎn)業(yè)界低水平重復(fù)發(fā)展的現(xiàn)實狀況提出，應(yīng)該說具有一定的產(chǎn)業(yè)民意基礎(chǔ)。但用不同條件下多條溶出度曲線與參比制劑溶出曲線進(jìn)行擬合的情況來進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的方法，在邏輯上仍然存在著“假陰性”和“假陽性”的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)：前者對應(yīng)存在患者用藥質(zhì)量風(fēng)險，后者對應(yīng)企業(yè)面臨失實的評價風(fēng)險。
同時，應(yīng)當(dāng)客觀認(rèn)識到，日本藥品監(jiān)管當(dāng)局在推進(jìn)溶出行為一致性評價工作的同時，其工作基礎(chǔ)仍然是以仿制藥的BE評價結(jié)論一致為主。因此，我國主管部門在決定仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的技術(shù)路線時，最終選擇了以ICH監(jiān)管框架下通行的判定準(zhǔn)則——即以仿制藥的生物學(xué)評價作為一致性評價判定的基本原則。這個技術(shù)路線也吻合主流藥品監(jiān)管體系評價仿制藥質(zhì)量與療效一致性的“五步策略”：藥學(xué)基礎(chǔ)一致；cGMP規(guī)范下生產(chǎn)；生物等效；標(biāo)簽（說明書）一致；以及臨床等效。
確定上述技術(shù)路線之后，對于我國以仿制藥為主的制藥工業(yè)體系而言，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作帶來的技術(shù)壓力、經(jīng)濟(jì)壓力、政策壓力以及市場風(fēng)險不言而喻。對大多數(shù)企業(yè)來說，為滿足仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的要求，都需要下極大的決心、付出極大的努力來推進(jìn)相關(guān)工作。
此次文件發(fā)布，對于評價技術(shù)不明確、缺乏參比制劑的這類仿制藥的一致性評價工作指明了評價要求，最終必須以進(jìn)行臨床療效驗證的方式來進(jìn)行。仿制藥企投入不菲的試驗方案設(shè)計、實施、總結(jié)和報告工作必須列入議事日程。鑒于仿制藥質(zhì)量與療效評價的時間階段性目標(biāo)已明確，屆時無法通過一致性評價的仿制藥品種面臨準(zhǔn)入出局的命運，相關(guān)企業(yè)應(yīng)當(dāng)審時度勢，理性決策。
當(dāng)然，也應(yīng)看到，即便是對這類找不到且無法確定參比制劑的仿制藥要求進(jìn)行臨床有效性試驗來進(jìn)行一致性評價，在此次意見稿的技術(shù)原則中，也僅提出了“以安慰劑對照或陽性對照來進(jìn)行優(yōu)效性或非劣效性試驗”的評價標(biāo)準(zhǔn)，這是仿制藥在臨床上應(yīng)該具備的、最基本的療效要求，并非高不可攀。這個要求也僅是作為“藥品”的最低的法定要求。如果連這個標(biāo)準(zhǔn)都無法滿足，相關(guān)品種不應(yīng)該具備作為“藥品”而存在的資格，應(yīng)當(dāng)堅決從市場上清理出局。
從這個意義上來說，和藥品的藥學(xué)等效、生物等效的要求一樣，仿制藥的臨床有效性評價僅僅只是我國仿制藥行業(yè)補上歷史上所欠缺而又必須上的一節(jié)必修課。

也來說幾句<<<

未來申報新指引
毫無疑問，意見稿是國辦發(fā)〔2016〕8號文件的重要執(zhí)行步驟。人體生物等效性試驗，是支持仿制藥上市的主要臨床依據(jù)，對于無法找到且無法確認(rèn)參比制劑的化藥仿制藥，生產(chǎn)企業(yè)開展仿制藥的臨床有效性試驗是為了保證患者能夠用上療效好的藥物，這將對中國仿制藥申報帶來新的影響。
1.減少低水平重復(fù) 對仿制藥的要求提高了，肯定會增加一些研發(fā)成本，這將促使藥企在選擇沒有參比制劑的仿制藥時，必須評估其臨床是否急需和市場回報率，減少重復(fù)申報。
2.追蹤同類藥物研發(fā)進(jìn)展 意見稿規(guī)定，要在臨床試驗中比較出試驗藥物的“有效性”，并首先根據(jù)背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行初步判斷，這將促使藥企在投入仿制藥研發(fā)前，就必須對同類型的藥物進(jìn)行可行性分析和評估，并追蹤同類藥物的進(jìn)展。
3.深入研究相關(guān)政策 意見稿指出，應(yīng)參考意見稿以及其他臨床試驗相關(guān)文件，藥企必須深入研究各有關(guān)文件和規(guī)定。由于臨床試驗過程的特殊性，在這些文件基礎(chǔ)上，主管部門如果還能根據(jù)不同研發(fā)領(lǐng)域和不同類型藥物進(jìn)行指導(dǎo)，將更利于仿制藥新政策的實施。
4.其他 值得關(guān)注的是，仿制藥進(jìn)行臨床有效性研究，如僅使用安慰劑的話，評價其療效的難度會增加。
市場上沒有參比制劑且又是臨床急需藥物，說明市場同類型藥物缺乏，也就缺乏臨床試驗的參考方案，更需要有相應(yīng)臨床研究指導(dǎo)原則，才能少走彎路，減少研發(fā)的資金和時間成本，使物美價廉的仿制藥盡快上市。
另外，對于臨床急需、又沒有參比制劑的藥物臨床試驗，其臨床終點的判斷、替代終點和標(biāo)志物的選擇，也是臨床試驗成功與否的關(guān)鍵。在確定之前，增加藥企與審評專家的互動，有利于提高臨床急需仿制藥試驗成功的幾率。（秦衛(wèi)華）

投入與否由臨床價值決定

本征求意見稿作為《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則的通告》等指導(dǎo)原則的補充文件，對“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗”在技術(shù)操作層面提出了更為具體的原則和要求。
意見稿反復(fù)強調(diào)了仿制藥在現(xiàn)有治療中的臨床價值，個人理解就是，它反復(fù)提醒研究者，不僅新仿制藥立項首先應(yīng)考慮其臨床價值，現(xiàn)有的仿制藥品種，若在一致性評價研究中需開展臨床有效性試驗，同樣需首先關(guān)注其臨床價值。基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況，對臨床有效性進(jìn)行初步判斷的結(jié)果若經(jīng)不起推敲，則無需再做無意義的投入。