2017年1月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）官方網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見的通知（以下簡稱“指導(dǎo)原則”）。

對此，CDE表示，為了保障公眾用藥安全有效，完善和規(guī)范藥品生產(chǎn)工藝管理，服務(wù)和指導(dǎo)申請人開展已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝信息登記后的工藝變更研究工作，CDE組織起草了“指導(dǎo)原則”，現(xiàn)在向社會公開征求意見。要求于2017年2月28日前反饋至CDE。

這是自2016年8月9日發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見）》（以下簡稱“工藝核對公告”）后的首份關(guān)于“生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，這意味著藥品生產(chǎn)工藝核對進(jìn)入實(shí)操階段。此前的工藝核對公告曾明確提出，“如果藥品生產(chǎn)工藝與監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝一致，則可以繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口，并到當(dāng)?shù)厥〖壉O(jiān)管部門備案”；如果不一致，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)文件開展充分的研究驗(yàn)證，“經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br /> 那么，現(xiàn)在生產(chǎn)工藝核對正式開啟，如果不一致，到底會如何？

1、工藝變更研究怎么進(jìn)行？

此次指導(dǎo)原則主要是針對擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開展的研究驗(yàn)證工作，主要方向?yàn)橐蛏a(chǎn)工藝變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。覆蓋范圍為化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。不過，值得注意的是，該指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述對產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作，不涉及具體處罰等措施。

CDE為了把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，將變更劃分為三類：Ⅰ類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；Ⅲ類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。指導(dǎo)原則指出，變更類別劃分是為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)有針對性地開展變更研究。

由于此次指導(dǎo)原則所針對的是已上市化學(xué)藥品，因此變更及變更研究則以既往藥品注冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。此外，如果通過其它科學(xué)的研究所得到的結(jié)論能夠證明變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，CDE認(rèn)為可以不必完全按照該指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。

對于已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則方面，主要堅(jiān)持：第一，藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體。藥品生產(chǎn)企業(yè)要對產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有全面和準(zhǔn)確的了解，在考慮對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響。生產(chǎn)企業(yè)除了要研究工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等，還需要注意對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評價(jià)變更影響，是否符合國際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，與原研產(chǎn)品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。

第二是全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。由于藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的關(guān)系緊密，生產(chǎn)工藝的變更可能對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響，因此CDE要求企業(yè)在無法準(zhǔn)確判斷變更對產(chǎn)品的影響時(shí)，要進(jìn)一步深入研究，綜合評估生產(chǎn)工藝變更的影響。主要從產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行評估，此外，還要評估工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性，要求生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與原研產(chǎn)品保持質(zhì)量等同，臨床等效。

第三研究用樣品的選擇原則是研究驗(yàn)證應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模的樣品，具體而言，生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與變更產(chǎn)品/原研產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1-3批樣品進(jìn)行。

第四是關(guān)聯(lián)變更的研究原則。CDE指出，生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的，因此指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其它變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，指導(dǎo)原則要求，研究工作可按照指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更工作的基本思路分別進(jìn)行。

其實(shí)，通過對“指導(dǎo)原則”的詳細(xì)分析，此次主要是從結(jié)果入手，主要是確?！鞍踩浴⒂行浴①|(zhì)量可控性”，整體而言就是變更前后的效果對比，仿制與原研的對比。從要達(dá)到的結(jié)果來看，此次的工藝一致性涉及到了“仿制藥一致性”的問題，即要求在工藝階段與原研一致，如果不一致，則需要在結(jié)果上進(jìn)行對比，也就是仿制藥的一致性。

2、工藝不一致會如何？

指導(dǎo)原則的出臺是為了配合藥品生產(chǎn)工藝核對工作，讓生產(chǎn)工藝核對有據(jù)可循。而對于研究之后，無法達(dá)到一致要求，或者“安全性、有效性、質(zhì)量可控性”產(chǎn)生負(fù)面的，會不會如《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見）》所言？

工藝核對公告指出，如果一致，“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報(bào)所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。省級食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，于2016年11月1日前上報(bào)CFDA?！比绻灰恢?，“經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br />
然而，在該公告出臺一陣風(fēng)似的攪動行業(yè)之后，關(guān)于工藝核對并未對醫(yī)藥企業(yè)造成實(shí)質(zhì)的困擾。但這次指導(dǎo)原則正是配合了“工藝核對公告”中的“企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種工藝的研究驗(yàn)證、提交補(bǔ)充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)與2017年12月31日前完成工藝核對?！比绻拔窗磿r(shí)完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)?！?br />
也就是說，工藝核對正在進(jìn)入新的階段。不過，到底工藝核對對企業(yè)影響有多大？在今年的中國醫(yī)藥企業(yè)家年會上，CFDA副局長吳湞表示，正在執(zhí)行的工藝自查，“是為了讓企業(yè)生產(chǎn)工藝能夠固定下來，讓那些已經(jīng)改了工藝不要發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如果確實(shí)有風(fēng)險(xiǎn)，我們有辦法來防止和糾正。”

對于此前已經(jīng)發(fā)布的工藝自查公告，吳湞表示，CFDA并非要通過工藝核查一定要改變什么，而是要從監(jiān)管層面清楚的知道企業(yè)改變工藝的原因和目的，以達(dá)到監(jiān)管的有的放矢。總體而言，“工藝是制造產(chǎn)品的一個(gè)流程過程，必須固定，不能擅自改變，法律規(guī)定，如果改變工藝不影響質(zhì)量，企業(yè)備案就可以；如果影響了質(zhì)量，就按普通申請進(jìn)行報(bào)批。”