近日了解到，復(fù)星醫(yī)藥旗下合資公司復(fù)星凱特正在全面推進(jìn)KitePharma獲FDA批準(zhǔn)的第一個CAR-T產(chǎn)品KTE-C19（商品名為Yescarta）的技術(shù)轉(zhuǎn)移、制備驗(yàn)證等工作。公司已遵循國家GMP標(biāo)準(zhǔn)，按照Kite Pharma生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念，建成了先進(jìn)的細(xì)胞制備的超潔凈實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室具備規(guī)模化生產(chǎn)能力，每年可實(shí)現(xiàn)500人份的產(chǎn)能。
作為腫瘤免疫治療的手段之一，CAR-T療法已經(jīng)在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，目前FDA已批準(zhǔn)2款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，有機(jī)構(gòu)估算國內(nèi)相關(guān)市場空間達(dá)上百億元。
截至12月3日，我國登記在ClinicalTrials.gov上的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)多達(dá)148個，僅次于美國的152個。
盡管CAR-T療法開發(fā)在國內(nèi)如火如荼，涌現(xiàn)了一大批創(chuàng)業(yè)企業(yè)，甚至吸引了不少其他非醫(yī)藥行業(yè)的企業(yè)投資布局，但以藥品監(jiān)管以及與ICH國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的趨勢來看，未來CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在國內(nèi)真正實(shí)現(xiàn)商業(yè)化對企業(yè)提出了更高的要求。

焦點(diǎn)1：
“活細(xì)胞”藥物監(jiān)管有三大難點(diǎn)，應(yīng)如何監(jiān)管、如何申報(bào)？

CAR-T是一種極為個性化的治療，從患者的供血中分離T細(xì)胞，運(yùn)用基因工程技術(shù)在體外給T細(xì)胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后再次注入患者體內(nèi)，達(dá)到清除癌細(xì)胞的效果。
作為“活細(xì)胞”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大區(qū)別，這也為監(jiān)管帶來了不小挑戰(zhàn)，目前全球各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)多下設(shè)特定部門以藥品的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審評和管控。今年FDA還計(jì)劃建立CAR-T標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫來進(jìn)行多樣本、標(biāo)準(zhǔn)化的分析，從而更好地對CAR-T療法臨床試驗(yàn)和新藥申請做出評估和建議。
一位來自中國食品藥品檢定研究院的專家表示，從藥學(xué)評價角度看，CAR-T療法作為藥品監(jiān)管主要存在三大難點(diǎn)：第一，患者細(xì)胞制備出來如何確定用量、分批以及留樣？第二，蛋白、疫苗等生物制品都有生物活性，這種生物活性與臨床適應(yīng)癥相關(guān)，CAR-T療法使用的“活細(xì)胞”在活性、制備工藝、檢測標(biāo)準(zhǔn)等方面都存在特殊之處；第三，細(xì)胞制備過程中要用到病毒，比如慢病毒載體，如何保證細(xì)胞制品在制備過程中不被污染？
2016年12月，CDE發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂稿）》，鼓勵細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品進(jìn)行研發(fā)注冊，細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化路徑逐漸清晰。有知情人士透露，該指導(dǎo)原則的正式稿有望于近期公布，未來也不排除針對不同類型的細(xì)胞治療產(chǎn)品出臺具體的技術(shù)指導(dǎo)文件。
“在免疫細(xì)胞治療方面，中國以非常快的速度跟進(jìn)了這類創(chuàng)新療法的世界步伐。我們非常有希望在研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域縮小差距，甚至達(dá)到世界領(lǐng)先水平。我認(rèn)為，這也是國內(nèi)免疫治療發(fā)展的重要動力之一。”復(fù)星凱特CEO王立群博士表示，復(fù)星凱特會將開發(fā)腫瘤免疫細(xì)胞治療作為一項(xiàng)長久事業(yè)，公司堅(jiān)定不移地將Yescarta等免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品以藥品路徑去申報(bào)，使其在中國轉(zhuǎn)化落地和產(chǎn)業(yè)化。
今年10月18日，Yescarta正式獲得美國FDA的批準(zhǔn)，這是美國FDA批準(zhǔn)的首款針對特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T療法，該產(chǎn)品也是第一款申報(bào)EMA(歐盟藥品管理局)上市申請的CAR-T藥物，主要用于治療曾至少接受過2種或以上其他治療方案后無效或復(fù)發(fā)的特定類型大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。在Kite Pharma的注冊臨床試驗(yàn)中，51%的難治復(fù)發(fā)患者得到完全緩解，即腫瘤細(xì)胞全部被清除。
鑒于CFDA加入ICH逐步接軌國際標(biāo)準(zhǔn)，KitePharma積累的臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)或被有條件接受，Yescarta有望成為第一個在中國實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化落地獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品，并促進(jìn)國內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療的規(guī)范化和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

焦點(diǎn)2： 
過于關(guān)注臨床試驗(yàn)結(jié)果，忽視質(zhì)控等關(guān)鍵的產(chǎn)業(yè)化步驟

據(jù)公開報(bào)道，在開展CAR-T療法臨床試驗(yàn)過程中，Juno的JCAR015、KitePharma的KTE-C19，以及致力于開發(fā)通用型CAR-T療法的Cellectis的UCART123都分別出現(xiàn)過患者在治療過程中死亡的事件。
不同的是，Juno最終放棄JCAR015，掉出CAR-T療法國際第一梯隊(duì)；KitePharma確認(rèn)患者死亡原因與KTE-C19無關(guān)后順利完成臨床試驗(yàn)，成為全球第二款獲批的CAR-T療法；Cellectis被暫停臨床試驗(yàn)，在與FDA充分溝通重新設(shè)計(jì)方案后得以繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)。
“接受CAR-T治療的患者往往是不治之癥，我們很多時候不清楚出現(xiàn)安全性事件到底是患者疾病本身造成的還是CAR-T治療造成的。”方恩醫(yī)藥董事長張丹表示，針對這些安全性事件，目前國內(nèi)普遍缺乏第三方機(jī)構(gòu)評估，也沒有獨(dú)立的委員會作證。眼下CFDA與ICH標(biāo)準(zhǔn)接軌最大的挑戰(zhàn)就在于安全性評價，雙方無論是處理系統(tǒng)、匯報(bào)的定義、編碼以及數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)都不一致，這也直接反映到了CRA-T臨床試驗(yàn)的質(zhì)量上。
由于過去企業(yè)按照第三類醫(yī)療技術(shù)開展CAR-T臨床試驗(yàn)門檻較低，很多醫(yī)院也不具備制備標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞的條件，研究質(zhì)量參差不齊，其中絕大部分很難滿足現(xiàn)在最新的藥品研發(fā)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。
張丹指出，以藥品標(biāo)準(zhǔn)作為評價尺度，目前國內(nèi)開展的CAR-T臨床試驗(yàn)不規(guī)范性主要體現(xiàn)在劑量不明確以及缺乏安全性事件的收集處理兩個方面。他認(rèn)為企業(yè)如果要按照藥品路徑申報(bào)CAR-T療法，未來還需要進(jìn)一步規(guī)劃如何參照藥品臨床試驗(yàn)入排標(biāo)準(zhǔn)重新篩選受試人群，界定安全性事件上報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，制定一套完整的風(fēng)險管理計(jì)劃及時處理細(xì)胞因子風(fēng)暴、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用。
記者在CAR-T細(xì)胞治療科學(xué)研討會上了解到，現(xiàn)在大部分涉足CAR-T領(lǐng)域的企業(yè)過于關(guān)注臨床試驗(yàn)結(jié)果，比如有效性達(dá)到多少，治愈多少例患者，但真正在如何制備CAR-T細(xì)胞，質(zhì)量控制等關(guān)鍵的產(chǎn)業(yè)化步驟上卻幾乎是一片空白。
一位從事藥品安全性評價的專家強(qiáng)調(diào)，藥學(xué)部分是CAR-T療法臨床評價的重點(diǎn)，企業(yè)如果以產(chǎn)品上市為目的就必須嚴(yán)格按照藥品標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)說明細(xì)胞制備的整個過程，保持各個環(huán)節(jié)生產(chǎn)工藝的一致性，確保數(shù)據(jù)合規(guī)可靠可溯源。“我認(rèn)為如果在操作過程中控制并實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)，加上臨床前動物實(shí)驗(yàn)評價等，有效性、安全性實(shí)際上是能夠得到一定保障的。”
“不管是臨床前數(shù)據(jù)還是臨床數(shù)據(jù)，審評審批最關(guān)注的環(huán)節(jié)之一就是CMC、生產(chǎn)制備，但也往往為企業(yè)所忽視。”據(jù)王立群介紹，Kite Pharma在申報(bào)上市時投入了大量精力在工藝流程開發(fā)和優(yōu)化上，包括可靠性、重復(fù)性、質(zhì)量參數(shù)以及降低成本方面，復(fù)星凱特在技術(shù)轉(zhuǎn)移落地的過程中也非常重視與Kite Pharma產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一的高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量，目前公司僅生產(chǎn)質(zhì)控方面的員工就占到了近一半。