導(dǎo)讀：現(xiàn)代社會(huì)生活方式的改變及高脂飲食的攝入是導(dǎo)致全世界代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)人群數(shù)量激增的重要原因，與此同時(shí)腸道菌群對(duì)宿主代謝具有不容忽視的影響，環(huán)境與宿主自身因素結(jié)合顯著影響腸道菌群的組成比例及多樣性。近年來越來越多的證據(jù)表明腸道菌群作為重要的串聯(lián)因素調(diào)節(jié)了環(huán)境及宿主自身變化對(duì)MS發(fā)生發(fā)展的影響，最直接的證據(jù)就是在肥胖者中菌群組成隨患者體重變化而變化。同時(shí)宿主自身基因也參與調(diào)控腸道菌群的組成并影響其功能，腸道菌群與MS的關(guān)系成為近些年來的研究熱點(diǎn)。

一、概述

1. 代謝綜合征
是一系列與自身代謝異常相關(guān)的復(fù)合疾病狀態(tài)，與患者的遺傳、飲食及環(huán)境因素密切相關(guān)。因此基于患者的不同遺傳背景、飲食及其他環(huán)境因素，腸道菌群組成、患者的整體代謝水平、菌群與宿主的關(guān)系均會(huì)隨之產(chǎn)生不同程度的改變。理解這一復(fù)雜的相互作用機(jī)制有助于為腸道菌群關(guān)聯(lián)的MS開發(fā)新的診療手段。
患者可診斷出高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等癥狀，而越來越多的研究表明心腦血管疾病甚至部分癌癥也與MS直接相關(guān)。隨著其發(fā)病率的逐年上升，MS的防治形勢(shì)日益嚴(yán)峻。近年來，MS已成為醫(yī)學(xué)界，特別是內(nèi)分泌學(xué)和心血管病學(xué)界最為關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。隨著對(duì)MS深層次發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制的了解逐漸加深，對(duì)于引起發(fā)病的多種危險(xiǎn)因素開始有了越來越明確的認(rèn)識(shí)。可以看到，除了遺傳、環(huán)境等客觀因素外，不健康的生活方式、過大的心理壓力等主觀方面亦是導(dǎo)致MS的重要危險(xiǎn)因素。

2. 腸道菌群
人體作為一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)寄生了數(shù)以百萬億計(jì)的微生物，除皮膚表面外主要的菌群集中在胃腸道系統(tǒng)，學(xué)術(shù)界對(duì)腸道菌群的科學(xué)認(rèn)知及其重要作用的研究在近20年才有所發(fā)展。人體腸道內(nèi)的微生物超過99%都是細(xì)菌，大約有100兆，經(jīng)16 S測(cè)序鑒定出超過1 000個(gè)不同的種類，足以證明腸道菌群種類的多樣性。在腸道菌群中，可以培養(yǎng)到的細(xì)菌有400余種，依據(jù)其數(shù)量多少可以分為優(yōu)勢(shì)菌群和次要菌群。這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可以分為三大類：有益菌、有害菌和中性菌。體魄強(qiáng)健的人腸道內(nèi)有益菌的比例達(dá)到70%，普通人則是25%，便秘人群減少到15%，而癌癥患者腸道內(nèi)的益生菌的比例只有10%。這些微生物可抵御外界病原體，分解食物中存在的難消化多糖從而產(chǎn)生短鏈脂肪酸如乙酸、丁酸、丙酸這類重要代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可作為直接能量來源被小腸上皮細(xì)胞吸收利用，參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗及胰島素釋放。如丙酸鹽可直接被腸道菌群利用產(chǎn)生葡萄糖，而宿主對(duì)葡萄糖的代謝調(diào)控失調(diào)是肥胖及糖尿病發(fā)病的主要因素。丁酸可增加乳酸桿菌的產(chǎn)量而減少大腸桿菌的數(shù)量。腸道菌群能影響宿主免疫系統(tǒng)，菌群代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素，進(jìn)入血液循環(huán)可引起胰島素抵抗和其他免疫失調(diào)。同時(shí)菌群可產(chǎn)生更為廣泛的代謝產(chǎn)物如膽酸等，腸道中膽酸增加可阻遏法尼酯X受體，該調(diào)節(jié)機(jī)制與肥胖癥進(jìn)程密切相關(guān)；對(duì)宿主的代謝水平甚至行為及神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

二、MS與腸道菌群的關(guān)系

1. 非酒精性脂肪肝
腸道菌群對(duì)宿主代謝產(chǎn)生的最大作用在于影響能量的吸收和儲(chǔ)存，特別是能夠經(jīng)過復(fù)雜的通路調(diào)節(jié)單糖吸收及脂肪的從頭合成途徑，調(diào)控特異性脂類代謝反應(yīng)中相關(guān)基因的表達(dá)。許多研究表明非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生與腸道菌群聯(lián)系密切。無菌鼠移植常規(guī)小鼠的腸道菌群后肝細(xì)胞甘油三酯合成及脂肪儲(chǔ)存顯著上升。腸道菌群可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞自身脂肪代謝通路，菌群構(gòu)成的變化亦可影響脂肪肝的進(jìn)程。Le等利用焦磷酸測(cè)序法證明患有胰島素抵抗及脂肪肝的實(shí)驗(yàn)鼠表現(xiàn)出乙酸產(chǎn)生菌及毛螺菌數(shù)量上調(diào)而乳桿菌數(shù)量下調(diào)。同時(shí)腸道菌群還可通過乙醇合成影響脂肪肝進(jìn)程，對(duì)上述小鼠給予抗生素，則乙醇積累量可降低50%。腸道菌群對(duì)于膽堿及膽酸的代謝也是導(dǎo)致NAFLD的重要因素。
近期研究發(fā)現(xiàn)高果糖飲食與肝臟脂肪變性及轉(zhuǎn)氨酶升高顯著相關(guān)。高果糖飲食導(dǎo)致小腸菌群增殖，增加小腸通透性及循環(huán)內(nèi)毒素，最終激活肝枯否細(xì)胞介導(dǎo)肝炎發(fā)生。腸道菌群影響脂肪肝發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化進(jìn)程。目前已知的機(jī)制為菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素通過Toll樣受體4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)募集枯否細(xì)胞激活肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。同時(shí)在Toll樣受體4缺陷小鼠及人為破壞了枯否細(xì)胞的小鼠中炎癥反應(yīng)及肝損傷顯著降低。炎性體存在于枯否細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、門靜脈成肌纖維細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞中，在炎癥性肝損傷的研究中顯示微生物抗原如細(xì)菌脂多糖與細(xì)胞漿炎性體的復(fù)雜相互作用激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞纖維變性，最終導(dǎo)致肝纖維組織損傷。盡管炎性體在肝病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要作用，但是炎性體缺陷模型鼠中肝損傷更為嚴(yán)重同時(shí)非酒精性肝炎進(jìn)展迅速，合理的解釋為炎性體對(duì)于調(diào)控腸道菌群組成具有重要作用，其功能紊亂導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)。

2. 肥胖及糖尿病
肥胖及其相關(guān)病癥如2型糖尿病，心腦血管疾病等的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈逐年上升趨勢(shì)。盡管在小鼠模型中敲除或過表達(dá)單一基因即可導(dǎo)致肥胖或糖尿病，但在人類中僅有不到5%～7%的患者是由于單一基因缺陷導(dǎo)致患病。將人基因組中所有肥胖相關(guān)基因突變綜合考慮，只能解釋很少一部分的肥胖及糖尿病發(fā)生。因此環(huán)境因素必然在此類疾病的發(fā)生發(fā)展中起到更重要的作用，其中最主要的包括靜態(tài)生活方式和飲食改變，如糖及飽和脂肪酸的過量攝入導(dǎo)致總熱量超標(biāo)。此外宿主基因，飲食及其他環(huán)境因素除了能夠直接調(diào)節(jié)體重及胰島素抵抗外，還對(duì)腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生影響。Tomas等報(bào)道在小鼠模型中30 d高脂飲食即導(dǎo)致菌群差異，其中厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門顯著增加，擬桿菌門顯著減少。這一菌群失調(diào)現(xiàn)象也出現(xiàn)在肥胖及2型糖尿病患者中，減少的微生物多為產(chǎn)丁酸鹽菌及具有代謝硫酸鹽和抗氧化作用的細(xì)菌。同時(shí)菌群可通過誘導(dǎo)宿主表達(dá)脂類及碳水化合物代謝相關(guān)基因，導(dǎo)致宿主從飲食中攝取能量增加，最終引起宿主體重上升。實(shí)驗(yàn)證明與移植了瘦鼠腸道菌群的無菌小鼠相比，在移植肥胖小鼠的菌群后這些小鼠的體重明顯上升。后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)無菌小鼠給予高脂飲食后體重上升程度小于普通小鼠，導(dǎo)致這一差異的機(jī)制為普通小鼠中非胰島素依賴型腺苷酸活化激酶途徑(AMPK)的激活，AMPK途徑可以提高葡萄糖氧化。腸道菌群還可通過增加小腸通透性，降低囊性纖維化跨膜調(diào)控子和鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在基因及蛋白水平的表達(dá)，降低回腸中氯離子分泌，導(dǎo)致腸道菌群及小腸微環(huán)境的破壞。而恢復(fù)正常飲食或給予1周過氧化物酶體增生物激活受體-γ信號(hào)通路激活劑羅格列酮可拮抗上述影響。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，高脂飲食導(dǎo)致代謝疾病的機(jī)制之一為細(xì)菌組分如脂多糖或全細(xì)菌發(fā)生易位，小鼠黏膜層中變形菌門數(shù)量及脂多糖含量顯著上升；給無菌小鼠移植大腸桿菌能夠有效的增加脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)；肥胖及糖尿病患者具有特殊的菌群特異性，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明肥胖及2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制還可能與腸道菌群易位，從而誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3. 心腦血管疾病
腸道菌群與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)由來已久，但真正引起學(xué)術(shù)界廣泛重視的為Tang等揭示了腸道菌群分解磷脂酰膽堿產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對(duì)心腦血管的損傷機(jī)制。心血管疾病在全世界范圍內(nèi)均為致死的重要原因，而動(dòng)脈粥樣硬化為心血管疾病的前兆。目前代謝組學(xué)及動(dòng)物模型研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化與氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)直接相關(guān)，腸道菌群將磷脂酸膽堿、膽堿及L-肉堿等轉(zhuǎn)化為三甲胺(trimethylamine, TMA)，經(jīng)黃素單胺氧化酶3及FMO1進(jìn)一步氧化成為TMAO。在自發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化模型鼠C57BL/6J.Apo E－/－的研究中發(fā)現(xiàn)，高膽堿飲食可導(dǎo)致小鼠動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈瓣病變，巨噬細(xì)胞中膽固醇含量上升。上述小鼠給予廣譜抗生素能夠拮抗高膽堿飲食導(dǎo)致的相應(yīng)表型變化。TMAO抑制膽固醇轉(zhuǎn)化，通過上調(diào)巨噬細(xì)胞表面前動(dòng)脈粥樣硬化清道夫受體(CD36)及清道夫受體A表達(dá)，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成。同時(shí)TMAO調(diào)節(jié)甾醇代謝，降低催化膽酸合成的膽固醇7-羥化酶及其在mRNA水平的表達(dá)，而腸道中膽酸參與調(diào)控法尼酯X受體，該受體與肥胖癥進(jìn)程密切相關(guān)；同時(shí)膽堿作為磷脂酰膽堿的重要組成，發(fā)揮多種重要作用，如組成細(xì)胞膜、合成乙酰膽堿、參與細(xì)胞膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、產(chǎn)生甜菜堿等。研究表明血漿及細(xì)胞膜中的膽堿總水平升高會(huì)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征伴隨的斑塊不穩(wěn)定性。目前的研究結(jié)果顯示擬桿菌門及厚壁菌門為產(chǎn)生TMA的主要細(xì)菌門類。腸道菌群產(chǎn)生TMAO與飲食有密切關(guān)系，富含膽堿的食物包括肉類及部分海產(chǎn)品等，可誘導(dǎo)腸道微生物產(chǎn)生TMA。
當(dāng)前，動(dòng)脈粥樣硬化也被認(rèn)為是一種慢性進(jìn)展的低水平炎癥疾病，與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。健康的腸道菌群應(yīng)具有多樣性且主要存在于腸道的內(nèi)腔中，極少存在于腸黏膜層。抗菌肽或防御素聯(lián)合免疫細(xì)胞防止腸道中菌群附著于黏膜層，研究表明高脂飲食導(dǎo)致菌群失調(diào)后腸道黏膜中出現(xiàn)變形菌門和厚壁菌門，可對(duì)腸道上皮細(xì)胞造成損傷，誘導(dǎo)抗菌肽過量表達(dá)，最終導(dǎo)致了腸道通透性的增加。因此腸道菌群及相關(guān)組分如脂多糖和肽聚糖可從腸道上皮層到達(dá)腸固有層隨后被吞噬細(xì)胞吞噬。菌群失調(diào)破壞了吞噬細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞及T細(xì)胞的平衡，顯著破壞了吞噬細(xì)胞及T細(xì)胞的協(xié)同激活作用，最終也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放。除此之外上述組織還會(huì)出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，與吞噬細(xì)胞相互作用加劇炎癥反應(yīng)。總之固有免疫及獲得性免疫防御被破壞后可使細(xì)菌及其組分向代謝相關(guān)組織器官如脂肪組織、肝臟、胰島、心血管易位，菌群易位后觸發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致前脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖，由此產(chǎn)生的相關(guān)細(xì)胞因子可抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

此外，另一與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的因子微小RNA-204同樣受到腸道菌群調(diào)控。最新的研究表明血管微小RNA-204受到菌群的遠(yuǎn)程調(diào)控上調(diào)其表達(dá)，從而導(dǎo)致去乙酰化酶1下調(diào)，使內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張受損，這一現(xiàn)象正是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。 

三、益生菌及益生元

益生菌為活性微生物，適量給予有益于宿主健康。不同的研究組同時(shí)證明益生菌尤其是乳酸菌和雙歧桿菌能夠緩解MS產(chǎn)生的多種癥狀，如可降低體重、減輕內(nèi)臟肥胖、提高葡萄糖耐受、調(diào)控腸道低水平炎癥等，上述結(jié)果在高脂飼料誘導(dǎo)的MS動(dòng)物模型中均已得到證實(shí)。Cani等指出了雙歧桿菌增加緊密連接蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)MS患者小腸上皮屏障功能。相反菌群顯著移位可導(dǎo)致小腸炎癥反應(yīng)及代謝性內(nèi)毒素血癥。乳酸菌則可通過產(chǎn)生共軛亞油酸，激活脂肪酸氧化，調(diào)控血清脂代謝；或者通過產(chǎn)生血管生成素樣蛋白4抑制脂蛋白脂肪酶活性，縮小脂肪細(xì)胞及脂肪組織體積，協(xié)助宿主減輕體重。聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌及乳酸菌可顯著提高葡萄糖耐受，增加短鏈脂肪酸及丁酸鹽的分泌從而刺激小腸產(chǎn)生胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1。益生元為非消化性多糖，能夠調(diào)節(jié)腸道中益生菌比例，可上調(diào)GLP-1，同時(shí)降低grelin及酪酪肽的表達(dá)，減少脂肪酸的蓄積，能夠緩解MS的一系列癥狀。
目前的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)均表明，腸道菌群為MS潛在的致病因素，其表現(xiàn)出的所有疾病指征是許多因素相互作用的結(jié)果，人類對(duì)相關(guān)機(jī)制的理解剛剛開始。如以短鏈脂肪酸為代表的腸道菌群代謝產(chǎn)物是肥胖的重要致病因素，能夠調(diào)節(jié)宿主多項(xiàng)代謝功能、能量攝入甚至食欲。多糖、短鏈脂肪酸既是能量來源同時(shí)可與G蛋白耦聯(lián)受體41或GPR43結(jié)合調(diào)節(jié)激素或調(diào)控炎癥反應(yīng)。同時(shí)腸道菌群與宿主的復(fù)雜相互作用中，菌群可產(chǎn)生促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答相關(guān)蛋白進(jìn)而不僅影響菌群的穩(wěn)態(tài)及組成，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，菌群易位，同時(shí)也加劇了肥胖及胰島素抵抗的進(jìn)程。
食物中的膽堿、膽固醇及多糖可經(jīng)腸道菌群直接代謝或進(jìn)一步由宿主及菌群聯(lián)合代謝產(chǎn)生生物活性物質(zhì)，如膽堿可導(dǎo)致心血管疾病，膽固醇可激活G蛋白耦聯(lián)膽酸受體5增加能量消耗及GLP-1的分泌從而保護(hù)心血管。腸道菌群通過產(chǎn)生乙醇，改變膽堿及膽酸代謝，刺激肝細(xì)胞脂肪生成以及增加腸道通透性等途徑加劇脂肪肝及NAFLD的進(jìn)展。近些年的研究證明獲得性免疫參與對(duì)抗菌群失調(diào)，因此越來越多的證據(jù)表明腸道菌群可以作為治療MS的靶點(diǎn)，在飲食中輔以益生菌及益生元已被廣泛應(yīng)用于調(diào)控腸道菌群。盡管其在MS臨床治療上取得的效果仍缺乏確鑿的證據(jù)，但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的研究中已經(jīng)證實(shí)了二者的治療作用。有報(bào)道糞菌移植可以調(diào)控MS患者的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，雖然這一技術(shù)具有一定的應(yīng)用前景，但其不足方面在于增加了受體感染潛在病原微生物的危險(xiǎn)性，因此如何制定應(yīng)用于臨床治療的供體菌群篩查標(biāo)準(zhǔn)，使該療法在安全性的前提下發(fā)揮其治療調(diào)控MS的作用尚在探索中。目前亟待解決的問題仍然是MS這一復(fù)雜的病理生理學(xué)變化哪些方面由腸道菌群直接調(diào)節(jié)或操控，哪些方面為腸道菌群與宿主因素的相互調(diào)節(jié)的結(jié)果，哪些是宿主自身固有因素的影響。因此在分子水平解析宿主-微生物組相互作用的復(fù)雜性，對(duì)認(rèn)識(shí)肥胖、糖尿病、MS及非酒精性脂肪肝等有極大幫助。