從《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見稿）》于2012年11月22日面向社會(huì)公開征求意見開始，至今已走過五年時(shí)光。面對(duì)2018年年底前完成289個(gè)品種一致性評(píng)價(jià)的時(shí)間紅線，開展BE試驗(yàn)刻不容緩。
然而，緊張的Ⅰ期臨床試驗(yàn)資源、大幅提升的BE試驗(yàn)和樣本分析檢測(cè)費(fèi)用，正引發(fā)各方參與主體（包括原研/仿制企業(yè)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品審評(píng)審批監(jiān)管部門等）的深層博弈。

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今年9月，正大天晴對(duì)外宣布成功取得富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的藥品注冊(cè)批件，這意味著該藥在國(guó)內(nèi)率先按照“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)”標(biāo)準(zhǔn)完成了生物等效性研究。記者查閱資料顯示，該藥在CDE公示資料中顯示的BE試驗(yàn)倫理審查時(shí)間為2016年1月，從倫理審查到獲得產(chǎn)品批件，20個(gè)月時(shí)間不算短。
然而，即便從現(xiàn)在開始計(jì)算，到明年年底僅剩13個(gè)月時(shí)間，留給289個(gè)品種的BE試驗(yàn)時(shí)間可謂迫在眉睫。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)進(jìn)入BE臨床試驗(yàn)資源爭(zhēng)奪的白熱化階段，這一局面也體現(xiàn)出國(guó)內(nèi)BE臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和質(zhì)量不足給項(xiàng)目落地和推進(jìn)效率帶來的掣肘。廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)主任委員楊忠奇坦言：“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作無疑意味著藥品批文乃至品種市場(chǎng)的‘生死存亡’，不僅企業(yè)熱切關(guān)注，地方政府也極為重視，以往強(qiáng)調(diào)GCP機(jī)構(gòu)的重要價(jià)值，現(xiàn)在顯然到了GCP做不好就會(huì)直接影響‘GDP’地步，我們的確應(yīng)該積極主動(dòng)為行業(yè)出一份力。”
政策層面，要求仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種為化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施之前批準(zhǔn)上市的仿制藥(包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥、原研藥品地產(chǎn)化)，強(qiáng)制實(shí)施品種為2007年9月1日之前批準(zhǔn)的基藥目錄里的化學(xué)仿制口服固體制劑，共289個(gè)品種，需在2018年底完成；其余品種自首家通過一致性評(píng)價(jià)之后，其他企業(yè)同品種原則上3年內(nèi)完成，未完成不予以注冊(cè)。
目前，一致性評(píng)價(jià)實(shí)施關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括“參比制劑備案(選擇國(guó)家目錄)-處方工藝二次開發(fā)(藥學(xué)研究)-BE備案-BE試驗(yàn)-現(xiàn)場(chǎng)考核(省局)-藥檢所復(fù)核-一致性評(píng)價(jià)申報(bào)-CFDA審批”。業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，完成一致性評(píng)價(jià)整個(gè)流程大約需要20～28個(gè)月，現(xiàn)在還沒有進(jìn)入或準(zhǔn)備進(jìn)入BE試驗(yàn)的品種，將很難如期完成評(píng)價(jià)工作。

品種考驗(yàn)BE瓶頸

2017年8月，CFDA發(fā)布《關(guān)于企業(yè)開展289目錄內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)基本情況信息》，對(duì)截至2017年5月23日全國(guó)藥企289品種“不放棄、放棄、待定、開展”情況作了匯總報(bào)告。
289品種整體不放棄評(píng)價(jià)率約57%，但開展評(píng)價(jià)率僅26%。從品種數(shù)據(jù)可以看出，部分生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量少且市場(chǎng)空間廣闊的品種，企業(yè)基本都不會(huì)放棄，如硫酸氫氯吡格雷、阿卡波糖片、格列美脲片等；部分生產(chǎn)企業(yè)較多的品種，不放棄評(píng)價(jià)的企業(yè)約一半；暫未開展一致性評(píng)價(jià)的品種，多為CFDA未公布相關(guān)參比制劑目錄的品種。
2017年8月，浙江省局公布該省制藥企業(yè)上報(bào)的160個(gè)擬不開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的品種相關(guān)信息，這是全國(guó)范圍內(nèi)首次明確提出“擬放棄品種”，相關(guān)品種出現(xiàn)最多的依次是頭孢氨芐膠囊、諾氟沙星膠囊、鹽酸雷尼替丁膠囊；隨后，安徽省局公布了538個(gè)選擇放棄研究的一致性評(píng)價(jià)品種，約91%的品種為企業(yè)2013年起不在產(chǎn)的品種，48個(gè)品種為一致性評(píng)價(jià)競(jìng)爭(zhēng)激烈、市場(chǎng)空間有限品種。
如果說此前一段時(shí)間大部分藥企的一致性評(píng)價(jià)工作尚處于參比制劑備案或藥學(xué)評(píng)價(jià)階段，那么考慮到從BE備案到最終通過一致性評(píng)價(jià)大約需要一年左右的時(shí)間，2017年末和2018年年初“289品種”將進(jìn)入BE備案及試驗(yàn)密集開展期，這必然令有限的BE臨床試驗(yàn)資源加劇承壓，也將讓申辦方藥企更加趨于謹(jǐn)慎。
廣東省中醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任梁偉雄認(rèn)為，因?yàn)楝F(xiàn)在仿制藥一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)要求比較高，時(shí)間也比較緊迫，反而導(dǎo)致各方迫于壓力會(huì)更加慎重。“我們醫(yī)院現(xiàn)在已經(jīng)做完了一個(gè)BE試驗(yàn)，正在做第二個(gè)，申辦方也是非常謹(jǐn)慎，比如我們做的第一個(gè)BE試驗(yàn)，申辦方要求先做一半，看看結(jié)果如何再考慮要不要繼續(xù)做。”

開放備案摸索前行

為解決BE臨床試驗(yàn)資源緊張問題，監(jiān)管部門在政策尺度方面積極探索“簡(jiǎn)政放權(quán)”。2017年8月和9月，《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017第100號(hào)）及政策解讀文件明確：對(duì)生物等效性試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制管理，BE試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，CFDA前期已會(huì)同衛(wèi)計(jì)委確定了619家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；如選擇在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，BE試驗(yàn)申辦者可聘請(qǐng)具備評(píng)估能力的第三方按GCP要求對(duì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。
中山大學(xué)腫瘤防治中心臨床研究部、國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任洪明晃指出，監(jiān)管部門、臨床機(jī)構(gòu)、審評(píng)機(jī)構(gòu)都會(huì)為加快推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作開通路徑，幫助企業(yè)解決困難和問題。“廣東有57家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，全國(guó)排第一，但BE臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)不足，這種情況在全國(guó)619家機(jī)構(gòu)同樣存在，很多機(jī)構(gòu)別說BE試驗(yàn)，連普通的藥物臨床試驗(yàn)都沒做過；監(jiān)管層面也考慮到一致性評(píng)價(jià)大限將至，尺度還是有所緩和，也不要求BE機(jī)構(gòu)單獨(dú)備案，現(xiàn)在各地已經(jīng)開始探索建立第三方評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，接下來將盡快推動(dòng)相關(guān)評(píng)估工作。”
2017年10月，“兩辦36條”提出臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理；隨后，《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定（征求意見稿）》進(jìn)一步細(xì)化：“凡符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥高等學(xué)校及社會(huì)力量投資設(shè)立的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均可備案，僅開展藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的生物樣本等分析，不實(shí)行備案管理。”
BE試驗(yàn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，社會(huì)力量投資設(shè)立第三方臨床試驗(yàn)或檢測(cè)機(jī)構(gòu)同樣引發(fā)產(chǎn)業(yè)高度關(guān)注，越來越多企業(yè)開始思考如何借助開放合作的機(jī)會(huì)提升一致性評(píng)價(jià)工作效率，并嘗試將企業(yè)技術(shù)與臨床資源嫁接，合作共建BE臨床試驗(yàn)病房或分析測(cè)試中心，打造一致性評(píng)價(jià)技術(shù)開放平臺(tái)。
對(duì)此，臨床專家保持相對(duì)審慎的態(tài)度。洪明晃表示，確實(shí)有企業(yè)找到機(jī)構(gòu)希望共建一致性評(píng)價(jià)平臺(tái)或技術(shù)聯(lián)盟，但往往會(huì)有排他性要求，如保證自己企業(yè)的項(xiàng)目?jī)?yōu)先等。“無論是出資還是技術(shù)支持，純粹的平臺(tái)合作本身不存在門檻，但相關(guān)細(xì)則條款還是要明確，對(duì)于不合理?xiàng)l款或不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還是應(yīng)當(dāng)慎重。”