美國FDA一年一度的仿制藥論壇（GenericDrugsForum）剛剛結(jié)束，兩天的會議中二十余位FDA官員圍繞仿制藥申請、檢查、收費(fèi)等各方面的問題進(jìn)行了政策宣講。藥品審評與研究中心（CDER） 的兩位超級辦公室主任——仿制藥辦公室（OGD）主任 Kathleen Uhl 和質(zhì)量辦公室（OPQ）主任 MichaelKopcha親自出馬講演，為GDUFA的成績點(diǎn)贊。在經(jīng)歷了數(shù)年努力之后，F(xiàn)DA終于在2016財年結(jié)束的時候，在仿制藥監(jiān)管方面見到了勝利的曙光。論壇宣講的內(nèi)容很多，但其核心內(nèi)容其實(shí)在 2017 年 2 月發(fā)布的 2016 年仿制藥年度報告中有較為充分的體現(xiàn)。
這份報告是GDUFA實(shí)施以來，F(xiàn)DA發(fā)布的第二份年度報告。時值GDUFAI期即將結(jié)束，美國國會將對GDUFAII期收費(fèi)項(xiàng)目重新授權(quán)，這份報告顯得格外關(guān)鍵，值得每一位關(guān)心美國仿制藥監(jiān)管的人士花點(diǎn)時間閱讀。2月25日，識林發(fā)布了有關(guān)簡訊【2016：美國仿制藥創(chuàng)紀(jì)錄的一年】。為方便國內(nèi)讀者快速瀏覽，以此小文為讀者提示在閱讀年報時需要特別關(guān)注的若干方面。

一、2016 年仿制藥管理工作再創(chuàng)歷史佳績

關(guān)于這一點(diǎn)，本不必專門強(qiáng)調(diào)。年報首頁即以大字書寫：“2016 年在FDA仿制藥項(xiàng)目的歷史上鐫刻了仿制藥批準(zhǔn)和預(yù)批準(zhǔn)的最高紀(jì)錄 — 超過 800項(xiàng)。”Uhl在寄語中坦承：“看到批準(zhǔn)和預(yù)批準(zhǔn)的數(shù)字持續(xù)攀升，令人興奮。”O(jiān)GD的一位官員在論壇中不無興奮地說，現(xiàn)在正是申請仿制藥的最好時候。
的確，2016 年繼 2015年之后，持續(xù)創(chuàng)造審評紀(jì)錄，批準(zhǔn)了630件仿制藥申請（ANDAs）和183件預(yù)批準(zhǔn)（TA，識林譯為暫時批準(zhǔn)），其中包括73 個首仿藥。同時，正是在 2016 年內(nèi) FDA 實(shí)現(xiàn)了 GDUFA 關(guān)于清理積壓的要求，提前一年多完成目標(biāo)任務(wù)。
與審評工作相關(guān)的，OGD在2016年里還批準(zhǔn)了526件變更補(bǔ)充申請（PAS），向企業(yè)發(fā)出4800多份發(fā)補(bǔ)通知（IR，識林譯為信息請求），為企業(yè)回復(fù)了 1800 多封書面咨詢（識林譯為受控函），簽發(fā)了超過 1800 封完全回應(yīng)函（CRL，是 FDA 拒絕批準(zhǔn)的意見書，識林譯為完全回應(yīng)函）。

二、FDA 對仿制藥國際化問題的思考日趨成熟

正如年報的“主任寄語”中提到的，目前美國近80%的仿制藥在研發(fā)或生產(chǎn)的某個環(huán)節(jié)是全球化的。Kathleen Uhl 表示，F(xiàn)DA 已開始參與和仿制藥相關(guān)的國際活動，力圖更好理解全球仿制藥市場的驅(qū)動力，從而確保美國市場銷售的仿制藥質(zhì)量穩(wěn)定一致。FDA 積極參與國際合作，目的是為了改善仿制藥申請的質(zhì)量，提高仿制藥質(zhì)量的一致性。聯(lián)想到特朗普總統(tǒng)在競選期間提出的承諾：要為可以提供安全、可靠、便宜產(chǎn)品的藥品供應(yīng)商移除進(jìn)入自由市場的障礙；允許消費(fèi)者獲得來自海外進(jìn)口的、安全可靠的藥物，為消費(fèi)者提供更多的選擇。未來，F(xiàn)DA 在進(jìn)口仿制藥監(jiān)管方面可能將采取更多主動措施，值得我們高度關(guān)注。
2016年，OGD攜手FDA國際項(xiàng)目辦公室（Office of International Programs）和CDER戰(zhàn)略規(guī)劃辦公室（Office of Strategic Planning），與FDA駐外辦公室、多邊藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以及印度、中國和拉美等國外工業(yè)界建立更多聯(lián)系。年報在此處提到“中國”，而且強(qiáng)調(diào)是“與中國產(chǎn)業(yè)”建立聯(lián)系。可見，F(xiàn)DA 充分認(rèn)識到中國制藥業(yè)生產(chǎn)仿制藥的能力。中國制藥業(yè)也須認(rèn)真研究FDA的國際戰(zhàn)略，順勢而為，才能乘勢而上。
OGD主任還重點(diǎn)提到了與ICH、國際仿制藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)合會（IGDRP）等的合作。這一點(diǎn)對中國監(jiān)管部門而言是一個提醒。ICH和IGDRP這些機(jī)構(gòu)，未來會在仿制藥監(jiān)管的國際協(xié)調(diào)中扮演什么角色，F(xiàn)DA將在其中起什么作用？這些國際監(jiān)管政策的動向，哪些可以為中國監(jiān)管部門所用？
不過，遺憾的是OGD在國際合作中沒有強(qiáng)調(diào)與印度、中國和拉美等外國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立實(shí)質(zhì)性的戰(zhàn)略合作。其實(shí)，監(jiān)管部門間的有效合作常常會起到事半功倍的效果。

三、FDA仿制藥政策關(guān)注重點(diǎn)清晰

按照一般報告的慣例，仿制藥年報中對 OGD 的組成部門進(jìn)行了介紹。2015 年年報中，這部分內(nèi)容甚為簡略。不過，在2016 年年報中，OGD 下屬辦公室的介紹開始變得翔實(shí)起來。主要辦公室的職能以條目形式列出，介紹得非常全面，這對于了解OGD內(nèi)部運(yùn)作和管理大有幫助。讀一讀仿制藥政策辦公室（OGDP）的介紹，可以明白FDA在仿制藥方面的核心政策關(guān)切。也可以對照思考中國在仿制藥監(jiān)管方面應(yīng)當(dāng)怎樣界定自己的政策重點(diǎn)。
為 OGD 識別出合法合理的監(jiān)管選擇，積極推進(jìn) OGD 確保美國公眾藥品安全、有效和可負(fù)擔(dān)的使命。
通過制定和實(shí)施政策文件，保證仿制藥審評標(biāo)準(zhǔn)和流程的一致性。
為 CDER 和 OGD 就 Hatch-Waxman 法案的專利和專營權(quán)權(quán)等問題提出建議；就與仿制藥直接相關(guān)的立法和監(jiān)管問題提出意見。
維護(hù)“經(jīng)治療等效性評價的 FDA 獲批藥品清單”（也稱“橙皮書”）。該清單收載已批準(zhǔn)的仿制藥及其相關(guān)的專利和市場專營權(quán)的信息。
OGDP與CDER的藥物短缺事務(wù)組（DrugShortageStaff）、FDA首席律師辦公室（OfficeofChiefCounsel）以及CDER的監(jiān)管政策辦公室（OfficeofRegulatoryPolicy）合作應(yīng)對仿制藥短缺問題，通過確保每一件申請的行政管理記錄都能反映OGD的理性和共識，從而捍衛(wèi) OGD 科學(xué)決定的完整可靠。

四、FDA仿制藥領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)取得積極進(jìn)展

自從FDA提出“監(jiān)管科學(xué)”這個概念，討論這個話題的文章越來越多。但什么是監(jiān)管科學(xué)？監(jiān)管科學(xué)的價值是什么？即使是業(yè)內(nèi)人，能說清楚的也不多。OGD認(rèn)為，仿制藥監(jiān)管科學(xué)的成果為業(yè)界有效開發(fā)新仿制藥產(chǎn)品、為FDA評估仿制藥生物等效性提供新的工具，從而提高安全有效仿制藥的可及性。
FDA在仿制藥的2015年報和2016年報中都對當(dāng)年的GDUFA監(jiān)管科學(xué)計劃進(jìn)行了闡述。兩份報告比較下來，可以發(fā)現(xiàn)FDA對這個問題的理解一以貫之。2015年和2016年GDUFA監(jiān)管科學(xué)計劃都主要包括五個重點(diǎn)領(lǐng)域。一是仿制藥上市后評價和患者認(rèn)知（patientperceptions），二是復(fù)雜藥品和緩控釋藥品的等效性方法，三是局部起效藥品（諸如吸入劑、眼用藥或胃腸道用藥）的等效性，四是治療等效性評價和標(biāo)準(zhǔn)，五是跨領(lǐng)域計算和分析工具。對于監(jiān)管科學(xué)方面的進(jìn)展，OGD主任在論壇講演時也大加贊賞，有關(guān)負(fù)責(zé)官員也對此專題進(jìn)行了深入解讀。
在這些領(lǐng)域內(nèi)，2016年GDUFA資助了超過5400萬美元的研究項(xiàng)目，最新研究進(jìn)展反映在超過100篇發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、演講、公告和著作章節(jié)中。經(jīng)過不斷探索科學(xué)方法并從臨床相關(guān)性的角度研究生物等效性試驗(yàn)，F(xiàn)DA對品牌藥有了更深入的理解，在保護(hù)品牌藥生產(chǎn)商專利權(quán)的同時，建立了仿制藥的研發(fā)能力（這對研發(fā)仿制藥產(chǎn)品而言是必須的），幫助業(yè)界生產(chǎn)出合格的仿制藥。
2016年FDA取得兩項(xiàng)重大研究成果。一是研究開發(fā)出評估外用藥物生物等效性的新方法，支持對外用局部作用的皮膚藥品進(jìn)行生物等效性評價。二是對接受臨床治療的癲癇患者開展了關(guān)于拉莫三嗪速釋片的兩項(xiàng)生物等效性研究，結(jié)果證明了FDA生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的正確性。美國癲癇學(xué)會（AES）因此撤銷了2007年反對用抗癲癇仿制藥進(jìn)行臨床替代的協(xié)會聲明，并在一份聲明中感謝FDA批準(zhǔn)的仿制藥實(shí)現(xiàn)了臨床替代，在不減損療效的情況下降低了醫(yī)療費(fèi)用。這兩項(xiàng)重大研究成果再一次提示所有人，仿制藥必須與原研藥在臨床療效上一致，在此基礎(chǔ)上的降低成本、降低費(fèi)用才有價值。