剛剛發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種分類指導(dǎo)意見》（2017年第49號(hào)）》可謂擲地有聲，其目的無(wú)疑是推動(dòng)國(guó)內(nèi)企業(yè)盡快進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，也意味著仿制藥格局將利好于產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)先的企業(yè)。

“非289品種”競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)開始

2016年11月29日，CFDA發(fā)布《公開征求仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種分類的指導(dǎo)意見的意見》（下稱“征求意見稿”），時(shí)隔4個(gè)月在2017年4月5日終于發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種分類指導(dǎo)意見》的通告（2017年第49號(hào)）》（下稱“最終通告”）。
相對(duì)于“征求意見稿”只針對(duì)2018年年底以前完成一致性評(píng)價(jià)的“289品種”的分類做限定，“最終通告”則是針對(duì)所有化學(xué)藥仿制藥的分類。這表明《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種分類指導(dǎo)意見》具備普遍性。也暗示“非289品種”雖然不是國(guó)家現(xiàn)階段重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品，但從國(guó)家層面而言，總局鼓勵(lì)各企業(yè)開始所有產(chǎn)品的仿制藥一致性評(píng)價(jià)。
由此，為了占據(jù)競(jìng)爭(zhēng)先機(jī)，有志于搶奪市場(chǎng)的潛力較大的“非289品種”的廠家，就別再觀望了。事實(shí)上，已經(jīng)有不少企業(yè)正悄然開展一致性評(píng)價(jià)。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，BE備案制啟動(dòng)后，目前在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公開啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的登記號(hào)有58條。BE臨床啟動(dòng)僅僅是BE備案產(chǎn)品的一部分，能否啟動(dòng)臨床與BE臨床機(jī)構(gòu)承接項(xiàng)目數(shù)量有一定相關(guān)性，鑒于目前愿意承接項(xiàng)目的BE臨床機(jī)構(gòu)已經(jīng)全滿的狀態(tài)，預(yù)計(jì)實(shí)際BE備案的數(shù)量將多于目前公開的數(shù)據(jù)。

從表1可見，BE備案后啟動(dòng)臨床競(jìng)爭(zhēng)最激烈的產(chǎn)品暫時(shí)是替格瑞洛片和他達(dá)拉非片。“289目錄”中已有BE臨床試驗(yàn)啟動(dòng)的產(chǎn)品11個(gè)，只占總品種數(shù)的3.8%。這11個(gè)品種分別是拉米夫定片、阿卡波糖片、硫酸氫氯吡格雷片、頭孢呋辛酯片、布洛芬緩釋膠囊、馬來(lái)酸依那普利片、苯磺酸氨氯地平片、格列美脲片、阿奇霉素膠囊、阿莫西林膠囊和卡托普利片。

表1 目前已啟動(dòng)臨床的BE備案產(chǎn)品

（數(shù)據(jù)來(lái)源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2）

“解放”還是“緊箍”？

“最終通告”對(duì)于原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種能否成為一致性評(píng)價(jià)的參比制劑描述為，“原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審核確定發(fā)布后，可選擇為參比制劑”。
從中檢院2017年3月31日所公開的企業(yè)參比制劑備案情況的信息可見，已有不少原研藥企業(yè)申報(bào)地產(chǎn)化為參比制劑。例如拜耳擬定阿卡波糖片的參比制劑信息生產(chǎn)廠產(chǎn)地為北京市，氨酚偽麻美芬片Ⅱ、氨麻苯美片則在啟東市。賽諾菲將已在北京地產(chǎn)化的格列美脲片申報(bào)為參比制劑。強(qiáng)生則將上海市地產(chǎn)化布洛芬混懸液申報(bào)為參比制劑。

此外，2016年10月之后，企業(yè)參比制劑申報(bào)數(shù)量到達(dá)小高峰后一直下降。目前總申報(bào)數(shù)為4860個(gè)，其中“289品種”相關(guān)的申報(bào)數(shù)2648個(gè)。289個(gè)品種中有235個(gè)已申報(bào)，占品種數(shù)的81%。

圖1：2016年5月至2017年3月參比制劑申報(bào)數(shù)

（數(shù)據(jù)來(lái)源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.1）

網(wǎng)上不少解讀為：這意味著CFDA刪去了原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種自證一致的流程，“審核后可以作為參比，但沒(méi)有必須都通過(guò)自證后成為參比”，對(duì)于地產(chǎn)化原研藥是一種“解放”。
然而，2017年3月18日總局發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則》提到，“若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用”。這意味著自證還是必須的，自證的流程請(qǐng)參照指導(dǎo)原則。
至于國(guó)內(nèi)仿制藥和進(jìn)口仿制藥，“最終通告”是上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則申報(bào)和審評(píng)的有望走綠色通道獲得一致性評(píng)價(jià)。這與“征求意見稿”的區(qū)別主要在于綠色通道的流程描述的差別，產(chǎn)品能否走綠色通道的關(guān)鍵始終在于該藥品歷史注冊(cè)申報(bào)記錄中有無(wú)按“一致原則”申報(bào)相關(guān)證據(jù)。
“最終通告”將“征求意見稿”中的“國(guó)內(nèi)特有、膳食補(bǔ)充、輔助治療等品種”統(tǒng)稱為“國(guó)內(nèi)特有品種”。“征求意見稿”原定對(duì)此類產(chǎn)品要求為“由食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布品種名單，并會(huì)同行業(yè)協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)共同研究評(píng)價(jià)方法，經(jīng)專家委員會(huì)論證后，另行發(fā)布”。這更多是公布制定名單的規(guī)則。
“最終通告”規(guī)定，“由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗(yàn)證明其安全有效性，并參照《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）》提交申請(qǐng)，后續(xù)審核通過(guò)后視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)；企業(yè)未選擇重新開展臨床試驗(yàn)的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)外公布其缺乏有效性數(shù)據(jù)，不建議使用”。這又一次體現(xiàn)了一致性評(píng)價(jià)主體為企業(yè)的原則。現(xiàn)在關(guān)鍵點(diǎn)在于什么樣的產(chǎn)品才算“特有品種”？這個(gè)定義在文件中并沒(méi)有體現(xiàn)。而在沒(méi)有定義的情況下，企業(yè)是不會(huì)“自投羅網(wǎng)”去做有效性驗(yàn)證試驗(yàn)。
 

CFDA管理變革進(jìn)行時(shí)：嚴(yán)格而提效

“最終通告”明確了參比制劑、一致性評(píng)價(jià)審核結(jié)果的發(fā)布機(jī)構(gòu)是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局。
4月5日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整部分藥品行政審批事項(xiàng)審批程序的決定》及其政策解讀。藥物臨床試驗(yàn)審批決定（含國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口）、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批決定（含國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口）、進(jìn)口藥品再注冊(cè)審批決定以往是由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局作出藥品行政審批決定，5月1日以后調(diào)整為由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局名義作出。這意味著除了需要技術(shù)審評(píng)的工作，其余大多數(shù)的藥品審評(píng)審批權(quán)將集中在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心。
調(diào)整后的藥物臨床試驗(yàn)審批決定（含國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口）、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批決定（含國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口）、進(jìn)口藥品再注冊(cè)審批的時(shí)限將按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的行政審批時(shí)限執(zhí)行，預(yù)計(jì)對(duì)應(yīng)的審批工作有望加快。
從流程的調(diào)整和最近CFDA所發(fā)布的公告來(lái)看，CFDA仍在為加快審評(píng)審批做努力，流程優(yōu)化不代表CFDA對(duì)于審評(píng)審批的放松，而更應(yīng)看作為了達(dá)到目標(biāo)，CFDA愿意從自身出發(fā)縮短審評(píng)審批時(shí)間加快企業(yè)申報(bào)的效率。
 

小結(jié)<<<

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種分類的發(fā)布，意味著一致性評(píng)價(jià)的又一重要文件的落地。CFDA無(wú)論是推動(dòng)地產(chǎn)化自證也好，加快公布參比制劑名單也罷，最終目的都是為了推動(dòng)國(guó)內(nèi)企業(yè)盡快進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)工作。
對(duì)于過(guò)往按一致原則申報(bào)的企業(yè)和產(chǎn)品，堅(jiān)持正義始終會(huì)得到回饋，而這本來(lái)就是這些在規(guī)則不明確時(shí)仍然堅(jiān)持產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)先的企業(yè)本該應(yīng)得的尊重。