隨著政策與資本的支持、技術(shù)的積累與海外人才的回歸，將創(chuàng)新成果推向國際市場已成為企業(yè)快速成長的路徑之一，一方面，創(chuàng)新藥80%以上的市場在海外，通過國際市場可以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新產(chǎn)品的高預(yù)期增長；另一方面，走海外路徑有助于在國內(nèi)獲得更快的報(bào)批資格。
創(chuàng)新藥國際化，除常見的海外并購、授權(quán)許可、合作開發(fā)外，申請(qǐng)創(chuàng)新藥的海外臨床研究尤其是美國的臨床研究也越來越常見。本文列舉了2016年以來被FDA批準(zhǔn)臨床的13個(gè)中國創(chuàng)新藥，共來自9家企業(yè)，既有恒瑞這樣的“老牌”企業(yè)，也有百濟(jì)神州、亞盛醫(yī)藥這樣的創(chuàng)新性開發(fā)企業(yè)。

恒瑞醫(yī)藥SHR系列

Hengrui Therapeutics是恒瑞在美國的子公司，從事項(xiàng)目引進(jìn)及藥物發(fā)現(xiàn)活動(dòng)。該公司的在研藥物最初包括從江蘇恒瑞分離出來的三個(gè)腫瘤候選藥物吡咯替尼、SHR-A1201 (anti-HER2 ADC)、SHR1210(anti-PD1)。2016年6月，該公司獲得恒瑞醫(yī)藥與一家未披露的藍(lán)籌投資機(jī)構(gòu)的1億美元投資。2017年以來，恒瑞醫(yī)藥4個(gè)在美國獲批臨床的創(chuàng)新藥中，有三個(gè)由Hengrui Therapeutics申報(bào)。

SHR9146為口服小分子IDO抑制劑，IDO抑制劑是目前對(duì)抗PD-1耐受最成熟的靶點(diǎn)，BMSOpdivo/默沙東Keytruda這兩個(gè)目前最火的PD-1抗體競相與INCYTE的IDO抑制劑展開合作。恒瑞自身也擁有PD-1單抗SHR-1210，目前用于非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)啟動(dòng)III期臨床，公司可以說是目前為數(shù)不多的同時(shí)自身擁有PD-1抗體和IDO管線的企業(yè)。SHR8554注射液是一種μ阿片受體（MOR）激動(dòng)劑，適用于疼痛的治療。目前μ阿片受體（MOR）激動(dòng)劑已有可待因、哌替啶·、氫可酮等多個(gè)藥物上市。
SHR-1316以PD-L1為靶點(diǎn)，主要用于惡性腫瘤的治療。國際同類產(chǎn)品已有羅氏ATEZOLIZUMAB、阿斯利康durvalumab和輝瑞avelumab。國內(nèi)同類產(chǎn)品思路迪/康寧杰瑞的PD-L1抗體(KN035，重組人源化PD-L1單域抗體 Fc 融合蛋白)已經(jīng)通過CFDA和 FDA 的審評(píng)，獲準(zhǔn)開展臨床研究，基石藥業(yè)重組PD-L1全人單克隆抗體注射液 (WBP3155)臨床申請(qǐng)已獲CFDA受理。
SHR-A1403是人源化抗c-Met單克隆抗體通過化學(xué)偶聯(lián)微管抑制劑之后形成的抗體藥物偶聯(lián)物，可與腫瘤細(xì)胞表面的c-Met結(jié)合，抗體藥物偶聯(lián)物內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后釋放小分子毒素，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，這是中國企業(yè)第一個(gè)獲美國FDA批準(zhǔn)臨床的抗體藥物偶聯(lián)物。

東陽光藥伊非尼酮

2月22日，東陽光抗纖維化1類新藥伊非尼酮（HEC585）獲得美國FDA許可正式進(jìn)入I期臨床。5月4日，公司宣布已在科文斯（美國）I期臨床試驗(yàn)中心順利啟動(dòng)并于2017年5月2日成功完成2例受試者的首次給藥。伊非尼酮是由東陽光藥業(yè)自主開發(fā)的的新化學(xué)實(shí)體，主要開發(fā)用于特發(fā)性肺纖維化（IPF）。目前用于肺纖維化藥物的藥物有羅氏吡非尼酮和BI的尼達(dá)尼布，其中吡非尼酮是首款用于IPF的藥物，推測(cè)伊非尼酮是吡非尼酮的同類藥物。

亞盛醫(yī)藥APG-1252、APG-115 

亞盛醫(yī)藥由楊大俊、郭明和王少萌3位博士在2009年創(chuàng)立，專注于創(chuàng)新靶向小分子抗癌藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

2016年12月22日，亞盛醫(yī)藥宣布公司作用于新靶點(diǎn)Bcl-2家族蛋白的抗腫瘤藥物APG-1252獲FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。擬開發(fā)適應(yīng)癥是包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）等在內(nèi)的實(shí)體腫瘤。APG-1252能夠選擇性抑制Bcl-2蛋白家族成員Bcl-2/Bcl-XL，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，從而殺死腫瘤。目前Bcl-2抑制劑上市藥物有艾伯維Venetoclax  (維奈妥拉)，2016年4月11日被FDA批準(zhǔn)上市，用于慢性淋巴細(xì)胞白血病。APG-115為口服靶向MDM2-p53蛋白結(jié)合的小分子抑制劑，p53是公認(rèn)的腫瘤抑制基因，而 MDM2是p53的一個(gè)重要的抑制因子，當(dāng)兩者結(jié)合的時(shí)候，會(huì)使p53的活性降低，抑癌作用減弱。國際上目前沒有同類藥物上市。臨床前研究表明，APG-115對(duì)于惡性腫瘤、干性老年眼底黃斑病變有治療作用。此外公司臨床開發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品Bcl-2抑制劑AT-101，現(xiàn)處于國內(nèi)及美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，另外，公司IAP（凋亡抑制蛋白）抑制劑AT-406在美國已處于I期臨床。

康寧杰瑞KN035
2016年11月29日，蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司宣布，公司自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)一類新藥——KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液通過FDA審評(píng)，獲準(zhǔn)在美國開展臨床研究，這是首個(gè)在美進(jìn)入臨床的、中國研發(fā)企業(yè)自主開發(fā)和制造的抗體類創(chuàng)新藥。KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液是國內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的PD-L1靶點(diǎn)的生物制劑，也是全球首個(gè)PD-L1靶點(diǎn)的單域抗體。

復(fù)宏漢霖HLX07
2016年10月13日，復(fù)宏漢霖發(fā)布公告稱控股子公司 Henlix收到FDA關(guān)于同意HLX07（Anti-EGFRHumanizedMonoclonalAntibody）注射液進(jìn)行臨床試驗(yàn)的函。Henlix是復(fù)宏漢霖司通過臺(tái)灣控股子公司漢霖生技股份有限公司設(shè)立之全資子公司，設(shè)立于美國。HLX07是復(fù)宏漢霖主研發(fā)的單克隆抗體改良創(chuàng)新生物藥，用于結(jié)直腸癌等多種實(shí)體癌的治療。全球上市的EGFR單抗主要有西妥昔單抗注射液、尼妥珠單抗注射液、帕尼單抗注射液。2015年西妥昔單抗注射液、尼妥珠單抗注射液、帕尼單抗注射液于全球銷售額分別約為13.6，0.36 ，5.5 億美元。

圣諾制藥STP705 
2016年11月7日，圣諾制藥公司宣布其首選藥物STP705(Cotsiranib)IIa期臨床研究獲得FDA批準(zhǔn)。試驗(yàn)主要用于評(píng)估公司在研藥物STP705在患有增生性瘢痕的受試者中各種劑量的安全性和有效性。STP705由兩種siRNA寡核苷酸組成，分別以TGF-β1和COX-2的信使核糖核酸(mRNA)為靶向，已知TGF-β1是異常纖維化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，而COX-2則是促發(fā)炎癥和增殖介質(zhì)的調(diào)節(jié)因子。STP705可降低TGF-β1和COX-2水平，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡、減少瘢痕產(chǎn)生。圣諾制藥成立于2007年，創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官為陸陽博士，公司總部設(shè)在美國馬里蘭州，并于2008年在中國蘇州建立了中國研發(fā)中心，公司致力于核酸干擾（RNAi）藥物的開發(fā)。

康弘藥業(yè)康柏西普
2016年10月10日，康弘藥業(yè)發(fā)布公告稱公司FDA準(zhǔn)許康柏西普眼用注射液在美國開展?jié)裥阅挲g相關(guān)性黃斑變性（wAMD）III期臨床試驗(yàn).是我國首例一類生物新藥直接進(jìn)入美國III期臨床。康柏西普由俞德超博士研發(fā)，2013/12/4獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。

艾森醫(yī)藥AC0058
2016年2月，艾森1.1類創(chuàng)新藥AC0058獲批在美國開展I期臨床。AC0058通過特異性抑制B淋巴細(xì)胞和其它炎癥細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子布魯頓酪氨酸激酶（BTK），可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。強(qiáng)生/艾伯維重磅血癌藥物Imbruvica目前唯一上市的BTK抑制劑類藥物，2016年Imbruvica全球銷售額30.8億美元，是全球最暢銷的白血病藥物。
除AC0058之外，早在2014年9月，艾森的第三代EGFR靶向抑制劑艾維替尼就獲得美國FDA臨床研究批準(zhǔn)。 

百濟(jì)神州BGB系列

百濟(jì)神州是一家來自中國的生物技術(shù)公司，不過在2016年2月3日在納斯達(dá)克上市。公司主要商業(yè)模式是將有前景的在研產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓，以此獲得權(quán)利許可費(fèi)用以及未來的開發(fā)和商業(yè)里程金。
百濟(jì)神州目前主要有4個(gè)推進(jìn)至臨床開發(fā)階段的候選藥物，均在全球范圍內(nèi)開展臨床試驗(yàn)（如下圖所示）。其BTK抑制劑BGB-3111是臨床進(jìn)展最快的產(chǎn)品，2015年6月獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床，目前用于華氏巨球蛋白血癥已處于III期臨床。PD-1單抗BGB-A317于2016年1月通過FDA新藥研究申請(qǐng)(IND)審評(píng)。公司PARP抑制劑BGF-290、B-RAF抑制劑BGF-283則選擇了與默克雪蘭諾合作開發(fā)。

百濟(jì)神州全球臨床管線


本文為不完全統(tǒng)計(jì)，歡迎補(bǔ)充！