改良型新藥的研發(fā)是當前未滿足臨床需求的一個重要方向，CFDA去年也單獨把2類新藥歸為改良型新藥。筆者檢索透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal drug delivery system， TDDS)領域的新藥研發(fā)企業(yè)時，跟重磅藥物一樣，還是難以發(fā)現國內藥企的身影。本文盤點的10家研發(fā)企業(yè)基本來自美日歐國家，其開發(fā)產品涉及的疾病領域主要是疼痛、關節(jié)炎癥、激素和CNS領域等，擁有各自的核心技術，大多數為適用于小分子的透皮貼劑，也有噴霧、凝膠、微針等劑型。

Hisamitsu Pharmaceutical (日本)

2017年是日本Hisamitsu制藥(久光制藥)成立170周年，Hisamitsu制藥主要研發(fā)基于透皮給藥系統(tǒng)(TDDS)的藥品，其OTC止痛產品撒隆巴斯(Salonpas)已風靡全球。Hisamitsu制藥擁有TDDS領域的發(fā)明專利100余篇，主要技術包括DermaLight?技術，TransDermaSal? 技術等。在新藥研發(fā)和改良型藥物研發(fā)方面，Hisamitsu的部分上市及在研改良型產品如下表1所示，其中酮洛芬(Ketoprofen)透皮凝膠貼劑在2016年的銷售額為6560萬美元。

Noven Pharmaceutical(美國)

Hisamitsu制藥于2009年8月以4.28億美元收購美國弗羅里達州的專業(yè)經營女性用荷爾蒙藥物的Noven制藥公司，以擴大在美國的研發(fā)渠道。在新藥研發(fā)和改良型藥物研發(fā)方面，Noven的部分上市及在研改良型產品如下表2所示，這些藥物全為小分子，暫無中國研發(fā)狀態(tài)。

Lohmann Therapie-Systeme(德國)

Lohmann Therapie-Systeme(LTS)成立于1984年，是一家專注于藥物傳遞系統(tǒng)服務公司，LTS公司開發(fā)并生產了近一半FDA批準的透皮給藥系統(tǒng)，已發(fā)展成透皮治療系統(tǒng)和口腔薄膜市場的領導者。LTS還開發(fā)創(chuàng)新透皮系統(tǒng)，例如無痛注射和微針系統(tǒng)，對大小分子例如疫苗等的透皮給藥開發(fā)和生產均有豐富經驗，公開該領域相關專利100余篇。作為制藥行業(yè)的B2B合作伙伴，LTS不銷售任何自有品牌的產品，只專注于開發(fā)新的創(chuàng)新給藥系統(tǒng)的專業(yè)知識，專門研究現有藥物和新藥的透皮應用。LTS收購CRS臨床研究服務安德納赫有限公司(Clinical Research Services Andernach GmbH)后，LTS在藥物開發(fā)的所有階段均提供解決方案：從可行性評估、新配方研發(fā)、臨床試驗、生產和包裝。

Teikoku Seiyaku(日本)

Teikoku Seiyaku(帝國制藥)成立于1918年，Teikoku Seiyaku是日本最大的外用貼劑生產廠商，年產膏體18000噸，換算10cm×14cm貼劑的話，約有12億貼。Teikoku Seiyaku透皮貼劑的相關專利已公開近80篇，最先成功開發(fā)了溫型巴布膏-透皮吸收型消炎止痛水溶性貼劑。Teikoku Seiyaku美國子公司Teikoku Pharma USA于1997年在硅谷成立，是一個研發(fā)/信息情報中心，且擁有美國FDA認證的工廠。利多卡因巴布膏在1999年被美國首次批準用于治療帶狀皰疹神經痛。相關在研產品如下表3和表4所示。

NAL Pharma(香港)

NAL制藥是一家總部位于香港的私營公司，與國際藥物研發(fā)實驗室和位于亞洲及歐洲的生產伙伴緊密合作，致力于加快產品開發(fā)。NAL制藥利用受專利保護的藥物傳輸系統(tǒng)技術來開發(fā)新劑型及藥物傳輸系統(tǒng)，包括Bio-D3透皮吸收貼片藥物傳輸系統(tǒng)技術。新一代Bio-D3透皮貼片包括水凝膠水基貼片、骨架型溶劑基貼片、合成橡膠基貼片等。下表5的產品均應用了Bio-D3 technology技術。

Zosano Pharma(美國)

Zosano Pharma創(chuàng)立于2006年，是美國加州的一家臨床階段的生物制藥研發(fā)公司，通過透皮給藥系統(tǒng)使某些藥物快速起效，產品為微針皮膚貼片，其擁有的Macroflux technology技術可透皮傳遞治療蛋白和疫苗。當前其大部分產品處于發(fā)現/臨床研究階段。例如，偏頭痛治療藥物(M207)是佐米曲坦(Zolmitriptan)的新型配方，通過公司專有的透皮給藥系統(tǒng)進行治療，M207在偏頭痛周期中能以更安全和簡便的方式快速緩解偏頭痛癥狀。

NeuroDerm(以色列)

NeuroDerm是一家位于以色列的專注于中樞神經系統(tǒng)疾病(帕金森病)的經皮治療方法，NeuroDerm研發(fā)的技術為現有藥物提供了新的治療途徑，克服了存在的缺陷并提高了臨床療效，這將對患者的生活的改善具有顯著的臨床意義。NeuroDerm是首個使用液體左旋多巴/卡比多巴(LD/CD)治療帕金森病，能夠持續(xù)可控的皮下遞送該藥物，這一方法克服了左旋多巴的半衰期很短的缺陷。

Phosphagenics(澳大利亞)

Phosphagenics是一家以研究為基礎的生物技術公司，其自主研發(fā)的藥物輸送系統(tǒng)為TPM?(Targeted Penetration Matrix)，通過不斷完善此技術平臺，Phosphagenics開發(fā)出了其他公司暫時不夠開發(fā)的新穎且差異化的產品，例如，因為TPM?是由維生素E制成的，所以能夠舒緩皮膚并減輕由輸送藥物引起的刺激。其產品從臨床前研究轉移到臨床開發(fā)，下表均是通過TPM平臺開發(fā)的產品。

Corium International(美國)

Corium International是一家領先的透皮保健產品公司，專注于CNS產品的開發(fā)，生產和商業(yè)化。Corium的透皮技術可以簡單，安全和高效地應用于小分子和大分子藥物來開發(fā)創(chuàng)新的產品。其主要產品多奈哌齊(Donepezil)是一種每周一使用次的透皮貼劑，用于治療輕度、中度和重度阿爾茨海默病患者。

MedRx(日本)

MedRx是世界上第一家利用離子液體技術(ionic liquid transdermal system，ILTS?)進行透皮給藥的制藥公司，其核心技術ILTS?允許具有弱吸收性和/或低溶解度的化合物適用于透皮制劑，擁有相關專利近20篇，另外其Nano-Sized Colloid Transdermal System (NCTS?)技術也能對已有活性物質的效益大大提高。2009年，與Kaneka成立合資公司KM Transderm。2013年， MEDRx已經成功登陸東京證券交易所Mothers版(即Market of the high-growth and emerging stock，高增長和新興股票市場)。相關在研產品如下圖所示。

當然，還有許多公司也在透皮給藥領域有自己的核心產品或技術，如Amarin Technologies，Nitto Denko，Johnson & Johnson，Nuvo Pharmaceuticals，Endo International，Watson Laboratories，Nemaura，Acino等。國內制藥行業(yè)需提高相關研發(fā)水平，轉變目前以仿制藥為主的研發(fā)模式，尋求與國外先進機構、企業(yè)的合作，其中綠葉制藥在2016年7月以2.45億歐元收購Acino旗下透皮釋藥物業(yè)務。國內的藥企涉足透皮給藥領域的還包括羚銳制藥、亞寶藥業(yè)、華潤紫竹藥業(yè)等。透皮給藥的固有優(yōu)勢、慢性病患者的增加、無痛給藥方式需求的增長和透皮給藥技術的進步，使該領域的市場有待進一步滲透，據Research and  Markets預測，全球透皮給藥市場在2025年將超過900億美元，年均復合增長率約為11.6%。