靶點的發現和確認，對于藥學工作者而言，是一項既重要又艱巨的任務，通常，藥物作用的新靶點一旦被發現，往往會成為一系列新藥發現的突破口。于是，在尋找新的藥物靶點上，各國科研人員不遺余力，各大藥企紛紛投入重金進行各種試驗，以期能夠通過找到一個新的藥物靶點而研發出超越對手的新藥競品。然而，失敗的教訓告訴我們，并非每一個功能型的生物大分子，都可以當做藥物靶點去進行開發，生物大分子只有具有一定的特點，才可以被我們鎖定繼而開發成靶。所以，藥物靶點的學習、理解和感悟，對于每個新藥研發人員，就顯得格外重要。

1. 什么是“藥物靶點”？應具備怎樣的基本條件？

早在1891年，PaulEhrlich(抗生素方面貢獻突出)當時正在嘗試用染料染色細菌細胞，期間提出，“細胞可能是一個‘大分子’，這種‘細胞-分子’存在‘側鏈’來接收外部的營養”，并將其命名為“側鏈受體”。Paul Ehrlich相信，細菌存在受體并可與染料分子發生化學反應，隨后在接下來的試驗中，又相繼提出了“化療”以及“藥物是通過作用于靶點分子而發生作用”等概念和假說。如今，這一概念仍然存在，牛津生物化學詞典將“藥物靶點”定義為“與特殊化合物相互作用并被調節的生物實體，通常為蛋白或基因”。在那之后，一系列與之相關的學說相繼產生，其中存在一定誤導性的便是“一個藥物對應一個靶點，且這個靶點是特殊且唯一的”……隨著科學的不斷進步，尤其是藥理學的不斷發展，大部分假說不攻自破。
隨著科學的不斷發展，如今藥物靶點基本可定義為“能夠與特定藥物特異性結合并產生治療疾病作用或調節生理功能作用的生物大分子或生物分子結構”。由此可知，藥物靶點往往是生物大分子，并具有和一些特殊化合物能夠“結合的部位”，當相應化學物質與之發生結合后，結構會發生適當的變化，且這個變化最好是“可逆的”。結構變化后的這個生物大分子，會發揮一定的生理病理作用，即表現出“藥效”，且在機體復雜體系中占有主導作用。而病理條件下，該物質的表達、活性、結構或特性可以發生變化，這種變化可以是原發性，也可以是繼發性的。此外，在體內可能存在內源性也可能存在外源性的能與該分子或結構結合的物質，這個結合的物質可以作為藥物用于防治疾病。以上可以說，是一個生物大分子作為藥物靶點最為基本的條件，當然，必然條件自然是存在相應的、合適的藥物。

2. 近年來，藥物靶點的發展情況

由于藥物靶點的重要價值和作用，近年來，隨著分子生物學、人類基因組、蛋白質組等生命科學和技術方法的發展，人們對藥物靶點的研究熱情空前高漲，藥物靶點的發現和確證己經成為生命科學領域研究熱點。且根據人類基因組研究結果預測的細胞內藥物分子能作用的靶點，據保守估計，能夠成為藥物靶點的約有5000～10000個，這些靶點足夠科研人員悶頭研究一段時間了。
2016年，《Nature Reviews Drug Discovery》的兩篇文章分析了2016年靶點的研究情況，其中一篇共涉及661個靶點(人類蛋白)，285個為經過驗證的靶點，376個為新靶點；另一篇共涉及893個人類和病原體衍生的生物分子(統計FDA批準的1578個藥物)，包括667個人類基因組衍生蛋白，這些靶點當中，G蛋白偶聯受體、離子通道、激酶、核受體的研究相對較多。

3. 靶點確證的價值和意義

今天，探索藥物靶點的方法已經有很多很多，而由于靶點在藥物發現過程中的地位和價值，人們逐漸將關注點聚焦在了靶點的確認上。而靶點的確認自然離不開一些合適的分子，通過“基于靶點的篩選策略”和“表型篩選策略”可以先篩出一些感興趣的候選藥物，隨后對靶點進行確認、驗證，使之成為真正意義上的“藥物靶點”。
對于靶點的驗證過程，簡要介紹如下：首先，確認靶點在細胞實驗中是否具有調節化合物的生物活性，這可通過RNA干擾技術沉默某一基因(小鼠)，觀察是否具有藥物作用后的癥狀，若藥物沒有引起效應，說明藥物是通過這一特定靶點作用的。因此，候選靶點的同系物也要被納入考慮范圍，即使其在最初的篩選中并沒有被識別。此外，一個物質可能具有功能性獲得的活性，靶點的缺失亦會抑制此物質的活性。除了RNA干擾技術，也可以用cDNA過表達來建立藥物-靶點作用關系，這種方法類似于酵母中的拷貝數抑制現象，靶點的過表達可能會抑制藥物的活性，這種方法對于驗證膜靶點極為重要。一旦假定的靶點通過功能實驗的驗證，就需要對小分子物質及靶點的親和力進行量化。這一過程可以通過表面等離子共振或者等溫量熱法技術完成，如果假定的靶點是一種酶，則要通過酶動力學實驗衡量此物質的酶活力。最后，需要通過NMR或共結晶實驗進行更為嚴格的驗證，進而得到藥物-靶點復合物的三維結構。這些信息不僅可以驗證物理上的關聯性，也可以提供后期藥物優化中結合模型的鑒定標準。

4. 靶點分類~“藥物、候選藥物、潛在藥物靶點” & “特異、主導、優勢藥物靶點”

通過藥物靶點的特點，很多人將藥物靶點分成三類，即“藥物靶點、候選藥物靶點、潛在藥物靶點”。所謂藥物靶點，通常是指那些已經確認了的特定藥物的作用靶點；當然，如果相應藥物還沒有研發成功、上市，也不能說就不是藥物靶點，這些已具備了藥物靶點基本特征的生物大分子或分子結構，尚需不斷的研究、評價，故稱之為候選藥物靶點；而潛在藥物靶點，是指那些僅發現了部分藥物靶點的特征，但尚不具備藥物靶點的多數條件，比如說有些具有重要功能的蛋白質，具備部分藥物靶點的特征，可以作為一個潛在的藥物靶點。還有一些蛋白質，雖然發現了一些功能，但尚沒有認識到藥物靶點相關的更多的特征，這些物質被稱為藥物靶點就太早點了，充其量就是一個功能蛋白。
而根據作用于靶點上的藥物的作用特點，又可以將藥物靶點分為“特異藥物靶點、主導藥物靶點、優勢藥物靶點”。所謂特異藥物靶點，便是指作用于這類靶點上的藥物可以發揮很好的藥理作用，達到理想的防治疾病的效果(其中包含選擇性、靶向內容)；而主導藥物靶點，就是該靶點的生理、病理、藥理學功能在機體調節中占有主導地位；還有一類可以稱為優勢藥物靶點，是指在生理病理條件下對機體的調節具有優勢地位，作用該靶點的藥物在發揮藥理作用的同時，可能受到機體整體因素的影響，而表現出來的作用亦可能被干擾，這類藥物靶點可以稱為優勢藥物靶點。

5. 當下的靶點研究存在哪些問題

靶點篩選不嚴
首先，候選化合物能夠與待開發的生物大分子結合，并不代表該生物大分子即為藥物靶點。許多生物制藥公司和研發機構在未取得科學的統計研究數據的情況下，僅根據少數幾個粗略的實驗結果就認為該靶點具有很好的開發前景，從而大規模地開展創新藥物的研發工作。

研發避難就易
相對容易開發的靶點，往往會得到一窩蜂的扎堆研究，很容易研究過頭，而剩下的一些開發難度較大的生物大分子，則得不到優勢研發實力的進入，如分布于多組織或與多個調節通路有關的靶點，使得研發資源存在浪費。

早期開發過細
組合化學、高通量篩選被寄予了太大的希望，許多制藥公司認為在進行人體試驗之前充分地利用這些先進的技術來弄清藥物與靶點的作用機制和可能產生的毒理學、藥動學問題，從而實現藥物優選的最大化，這樣也就無形地增加靶點開發的時間并降低了新藥上市的速度。

被候選化合物“坑”
待開發的生物大分子是否能成為藥物靶點，是需要候選化合物來證實的，而有些化合物天生就存在一些“殘疾”，如體內代謝較快、含基因毒結構等，導致潛在的藥物靶點也同步的被坑掉了。

6. 目前哪些數據庫可支撐藥物靶點研究？

大數據環境之下，藥物靶點研究亦在其中，數據資源的挖掘和利用，已成為發現藥物靶點的重要途徑。隨著生命科學和生物信息學的發展，越來越多的靶點結構得到解析，使藥物靶點數據庫的構建具有必要性及可能性。功能基因組學、蛋白組學、系統生物學、多向藥理學、網絡藥理學等理論的提出，以及計算機輔助藥物設計，計算機虛擬篩選等計算機技術的應用，對藥物靶點數據庫提出了更高的要求，推動藥物靶點數據庫進一步發展。藥物靶點數據庫收集和整理的藥物靶點信息不盡相同，但主要有2類，一是針對已證實的藥物靶點進行整理及管理，比如 Drug Target Database。二是除了證實的藥物靶點外，還包括潛在的藥物靶點的數據庫，比如TTD。

7. 小小感悟

“大眾創業、萬眾創新”，制藥行業雖為傳統，但創新步伐亦不可或缺。在國家鼓勵、支持創造我們自己的“新藥”之時，各大科研院所、高校、藥企亦改變研發方向，在新藥的創制方面加大投入，層層加注。對于從事新藥研發的科研人員來說，也許最早的“新藥”概念，離不開三個字“化合物”，而程序自然就是查文獻、了解靶點、設計母核、鋪天蓋地的化合物數量、發現先導、結構優化......等等等等，更多的精力可能會放在做化合物、期盼藥理數據的“報曉”等方面。而今天，我們的研發程序可能改變不大，但要強調的是，對靶點的“懷疑”可謂時刻不敢掉以輕心，要知道，技術上的錯誤可以逐漸彌補，但方向上的錯誤，絕對是致命的。故而，藥物化學的工作也就更多的要去學習藥理學、分子生物學等相關學科的內容，只有多學科的進行雜糅，并形成一定的太極，也許才能更好的領悟“靶點”、領悟“新藥”！

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