癌癥治療的結(jié)果在很大程度上取決于患者免疫細(xì)胞有效抵抗腫瘤的能力。腫瘤可以通過激活程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）來保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)的侵害，PD-1是T細(xì)胞上的一種受體，可充當(dāng)“免疫檢查點(diǎn)”，通常有助于預(yù)防自身免疫。當(dāng)T細(xì)胞識別表達(dá)PD1配體的細(xì)胞時，該T細(xì)胞的激活受到抑制。癌細(xì)胞通過表達(dá)PD1配體來利用這一途徑，表明它們屬于體內(nèi)，不應(yīng)被破壞。

抗體可用于阻斷PD-1受體，這意味著癌細(xì)胞無法阻止T細(xì)胞活化：

在某些情況下，阻斷PD-1途徑已被證明是有效的治療方法，但許多患者對此干預(yù)措施無反應(yīng)。發(fā)表在《Nature Cancer》上的研究表明，可能有一種方法可以提高PD-1抑制作用的有效性。當(dāng)攜帶腫瘤的小鼠斷斷續(xù)續(xù)地停食時，PD-1抑制比單獨(dú)使用任何一種治療在減少腫瘤生長方面更有效。研究人員將此效應(yīng)與胰島素樣生長因子（IGF-1）的水平聯(lián)系起來，并發(fā)現(xiàn)抑制IGF-1還可有效減少腫瘤的生長。

已有的文獻(xiàn)已經(jīng)報道了短期饑餓可以增強(qiáng)機(jī)體對于腫瘤的免疫反應(yīng)。因此，研究人員檢測了短期饑餓配合PD-1阻斷劑療法，觀察其是否可以輔助或增強(qiáng)PD-1療法治療腫瘤的療效。與對照組及僅使用PD-1療法的模型小鼠對比，采用短期饑餓配合PD-1療法的393P細(xì)胞同源移植腫瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤體積有了明顯的收縮。

在確認(rèn)了聯(lián)合療法有了增強(qiáng)的藥效作用后，研究人員進(jìn)一步檢測了聯(lián)合治療導(dǎo)致的免疫細(xì)胞成分的變化。該實(shí)驗使用了同源Lewis肺癌細(xì)胞（LLC）小鼠模型，采集腫瘤植入后18天的血樣進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療導(dǎo)致腫瘤浸潤性CD8和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而腫瘤中CD4和B細(xì)胞的比例降低。此外，聯(lián)合治療組中腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞/CD4+ T細(xì)胞中的百分比顯著降低，而CD8 / Treg的比例卻增加了。有趣的是，來自聯(lián)合治療組的浸潤腫瘤的CD8和CD4 T細(xì)胞顯示出PD-1的表達(dá)明顯降低。除此之外，研究人員還分析了外周血中的淋巴細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD4+和B細(xì)胞的差異與在腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的差異一致，而CD8，Treg和自然殺傷細(xì)胞則并非如此。綜上所述，間歇性禁食與PD-1或PD-L1阻斷劑的組合可降低腫瘤的生長，并增加同源肺癌移植小鼠模型的存活率。這種作用與腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞的減少和效應(yīng)T細(xì)胞的增加有關(guān)。

短期饑餓造成的第二個現(xiàn)象就是IGF-1在血漿中表達(dá)水平下降和下調(diào)的下游細(xì)胞信號傳導(dǎo)作用。因此實(shí)驗人員假設(shè)IGF-1的表達(dá)可能預(yù)示著PD-1阻斷劑治療的臨床療效。作者評估了抗PD-1和PQ401（一種IGF-1R14拮抗劑）聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性，并通過流式細(xì)胞術(shù)檢測了聯(lián)合治療下LLC腫瘤中的腫瘤免疫浸潤，發(fā)現(xiàn)CD8+和CD4+T細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞顯著增加。這種聯(lián)合治療方案還減少了CD8+和CD4+T細(xì)胞中PD-1和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR）的表達(dá)，以及CD4+T細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）的表達(dá)。總體而言，IGF-1R抑制劑PQ401和PD-1 / PD-L1阻斷抗體的組合使用可逆轉(zhuǎn)LLC免疫抑制微環(huán)境并促進(jìn)特定的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

有越來越多的證據(jù)開始表明，卡路里攝入的限制具有預(yù)防癌癥的作用。在本文的試驗當(dāng)中，作者將這種預(yù)防作用與PD-1抑制劑療法相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)肺癌患者對于該療法的響應(yīng)比單一的PD-1抑制劑療法敏感很多。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)了STS增強(qiáng)了抗癌免疫監(jiān)視，以促進(jìn)抗PD-1抑制劑在體內(nèi)發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn)：Ajona, D., Ortiz-Espinosa, S., Lozano, T., Exposito, F., Calvo, A., & Valencia, K. et al. (2020). Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 1(1), 75-85. doi: 10.1038/s43018-019-0007-9