2019年末，武漢封城的消息吸引了世界的聚焦，2020年伊始，舉國上下的“防疫戰爭”牽動著每一個中國人的心。2月12日，國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）宣布，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的正式分類名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。而世界衛生組織（WHO）同日宣布，由這一病毒導致的疾病的正式名稱為COVID-19。

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頂級期刊Nature上發表的研究確認了2019-nCoV進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即SARS-CoV-2利用病毒表面的Spike糖蛋白（刺突糖蛋白，簡稱S蛋白）識別胞表面的血管緊張素轉化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2），進而侵染人體的正常細胞，該發現為后續疫情防控和藥物研究等奠定了重要基礎。按照美國希望之城醫學中心副教授吳軍教授的解讀，一種可能的機制是當病毒侵入體內后，體內的免疫細胞發起奮力反抗，引發體內免疫風暴，釋放自由基（如過氧化自由基）。自由基是非常活躍的化學物質，很容易和別的東西發生反應，讓蛋白變性，DNA損傷等，類似于槍炮一樣，這種槍炮不分敵我，好比如在肺部打一場“核戰爭”，正常細胞也無法幸免，肺部正常細胞無法工作，病人的肝肺功能受到損害。在這之前，研究人員基于SARS病毒的同源模建，評估SARS-CoV-2蛋白與人類ACE2分子相互作用的能力。

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藥物對抗病毒的方法大致分為兩種。第一種是利用藥物靶向病毒結構中某個或某幾個關鍵的結構域，干擾病毒的侵入或者復制能力，從而達到對抗病毒的目的，也就是被動免疫，諸多化學藥物如干擾素等都是利用了這一條思路；另外一種是通過激活人體自身的免疫系統，使免疫系統對病毒的識別更迅速，殺傷更強力，以此來戰勝病毒，如疫苗、一些傳統中藥等。

創新藥

基于分子水平的MOA，我們可以設計靶SARS-CoV-2與ACE2的蛋白蛋白相互作用抑制劑，(protein protine interaction inhibitor)。如S蛋白抗體，Crucell的CR3022，目前還在臨床前。近日，斯坦福大學醫學院神經外科專家與香港大學中醫藥學院專家聯合發表論文，證明甘草酸可以與ACE2結合，因此可以得出甘草酸制劑預防2019-nCoV感染具有潛在的應用價值。2003年有較多文獻報道，甘草酸制劑曾作為治療SARS有效藥物進行臨床的治療。甘草酸是中藥草甘草中最重要的活性成分，甘草酸不僅可抑制病毒的復制，還可以抑制病毒的吸附并滲入病毒。

基于細胞因子風暴和免疫炎癥反應綜合征，很多免疫相關靶點也可以列為冠狀病毒的靶點。例如抗IL-6R抗體托珠單抗（Tocilizumab）已經開始開展新冠治療臨床。同樣的，甘草酸可抑制由炎癥刺激誘導的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）、NF-κB及MAPK/AP-1關鍵炎性反應信號在起始階段的代謝水平，抑制3條炎癥通路相關炎性反應信號的活性，下調炎癥通路上游相關促炎性細胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、ＩIL-6、相關趨化因子以及環加氧酶（COX）的表達，阻斷炎癥通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成。

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基于蛋白酶抑制劑，艾伯維的洛匹那韋正在臨床一期。

另外，2020年1月26日，上科大公布了2019-新型冠狀病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶體結構（PDB ID: 6LU7）。我們可以研發靶向水解酶為靶點的抗2019-新型冠狀病毒藥物靶點。

“老藥新用”

針對此次2019-nCoV新型冠狀病毒，很多專家學者提出了“老藥新用”的思路。

由蔣華良院士和饒子和院士領銜、20多個課題組參與的中國科學院上海藥物研究所和上海科技大學免疫化學研究所抗2019-nCoV病毒感染聯合應急攻關團隊，利用前期抗SARS藥物研究積累的經驗，開展抗2019-nCoV藥物研究。

饒子和/楊海濤團隊快速表達了2019-nCoV水解酶（Mpro）并獲得了高分辨率晶體結構，在此基礎上，聯合小組綜合利用虛擬篩選和酶學測試相結合的策略，重點針對已上市藥物以及自建的“高成藥性化合物數據庫”和“藥用植物來源化合物成分數據庫”進行了藥物篩選，迅速發現了30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產物和中藥，建議在2019-nCoV感染肺炎患者臨床治療中予以考慮和關注。

候選藥物包括蛋白酶抑制劑茚地那韋（Indinavir）、沙奎那韋（Saquinavir）、洛匹那韋（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韋（ritonavir）等12種抗HIV藥物，2種抗呼吸道合胞病毒藥物，1種抗人巨噬病毒藥物，1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及2種其他類藥物；發現含有“二苯乙烯”結構的孟魯司特以及植物藥活性成分虎杖苷和脫氧土大黃苷與Mpro結合較好，可能對病毒有抑制作用；在前期抗SARS研究及計算機模擬基礎上發現老藥肉桂硫胺、環孢菌素A可能對2019-nCoV有效，其中肉桂硫胺是上世紀70年代用于抗精神分裂癥的藥物，對冠狀病毒3CL水解酶具有抑制作用，免疫抑制劑環孢菌素A可以阻止病毒的核衣殼蛋白與人的環孢親和素A相互結合，已有研究表明聯用干擾素和環孢菌素A能顯著抑制冠狀病毒在人類支氣管和肺部復制及造成的組織損傷。他們研究還發現，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。

應急攻關團隊已經完成了肉桂硫胺等公斤級合成工藝，制劑工作正在進行；環孢菌素A的膠囊制劑制備工藝也已經完成；其它部分藥物的合成工藝探索也已完成，相關研究仍在進行中。

疫  苗

在中國科學院武漢病毒研究率先確定2019-nCoV新型冠狀病毒的全基因組序列后不久，又成功分離到了病毒毒株，為相關疫苗研究單位提供了重要的資源支撐。隨后，包括中國疾控中心CDC、同濟大學附屬東方醫院轉化醫學平臺與斯微（上海）生物科技有限公司、香港大學以及美國強生公司等全球國家醫藥機構和公司均迅速開始了2019-nCoV病毒mRNA疫苗的研發工作。由于疫苗研發過程涉及病毒毒株分離、細胞株培養、動物實驗和行政審批等程序，世界衛生組織在本周宣布，首批新冠病毒疫苗將在3-4個月內進入人體臨床試驗，目前已有四種疫苗處在開發階段。最終有可能在18個月內完成新冠病毒疫苗上市。

面對新的病毒，目前也沒有特效藥能夠幫助我們戰勝疫情。美迪西作為新藥研發CRO公司與所有一線抗戰的醫護人員同在，我們會不斷努力，助力新藥研發，為人類健康做出貢獻！

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