認(rèn)知能力是指人腦加工、儲(chǔ)存和提取信息的能力。盡管人人都希望能夠永遠(yuǎn)保持頭腦敏銳，然而年齡對(duì)認(rèn)知能力的影響卻是一個(gè)不容忽視的事實(shí)，尤其是在老年群體中，執(zhí)行能力下降以及學(xué)習(xí)、記憶能力減退的現(xiàn)象十分普遍。因此，開發(fā)一種可以緩解老年癡呆癥等與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降的治療方法是一項(xiàng)十分重要的、對(duì)人類社會(huì)貢獻(xiàn)極大的研究。
根據(jù)加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家的一項(xiàng)新研究，一種實(shí)驗(yàn)藥物可以逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的小鼠記憶力的下降。這種ISR抑制劑類藥物已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究中顯示出在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）數(shù)月后恢復(fù)記憶功能，逆轉(zhuǎn)唐氏綜合癥的認(rèn)知功能障礙，預(yù)防與噪音有關(guān)的聽力損失，治療某些類型的前列腺癌甚至增強(qiáng)健康動(dòng)物的認(rèn)知。
該項(xiàng)研究近日發(fā)表在《eLife》雜志上的這項(xiàng)新研究中，研究人員顯示，老年小鼠的年輕認(rèn)知能力快速恢復(fù)，同時(shí)大腦和免疫細(xì)胞恢復(fù)活力，這可以解釋大腦功能的改善。
研究首次表明，與年齡有關(guān)的認(rèn)知喪失可能主要是由一種可逆的生理性“阻滯”而不是永久性的降解引起的。衰老的大腦并沒有像通常所認(rèn)為的那樣永久喪失必要的認(rèn)知能力，而是這些認(rèn)知資源仍然存在，但由于細(xì)胞壓力的惡性循環(huán)而被某種方式阻止了。
ISR通常會(huì)檢測細(xì)胞中蛋白質(zhì)產(chǎn)生的問題（可能是病毒感染或促進(jìn)癌癥的基因突變的跡象），并會(huì)通過制動(dòng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)制來做出反應(yīng)。Walter及其同事發(fā)現(xiàn)，這種安全機(jī)制對(duì)于清除行為異常的細(xì)胞至關(guān)重要，但如果卡在大腦等組織內(nèi)的某個(gè)位置則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重問題，因?yàn)榧?xì)胞會(huì)失去正常運(yùn)行的能力。
TBI患者的認(rèn)知功能障礙通常被認(rèn)為是過早衰老，這導(dǎo)致Rosi和Walter懷疑ISR是否也可能是純粹與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降的分子基礎(chǔ)。眾所周知，衰老會(huì)損害整個(gè)身體的細(xì)胞蛋白質(zhì)生產(chǎn)，導(dǎo)致慢性炎癥的產(chǎn)生，最終可能導(dǎo)致ISR的廣泛活化。
ISRIB可以重置老年小鼠大腦中的ISR（來源：eLife）
在這項(xiàng)新研究中，Rosi實(shí)驗(yàn)室博士后Karen Krukowski博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員通過找到一個(gè)隱藏的平臺(tái)，訓(xùn)練成年動(dòng)物從水迷宮中逃脫的行為，這對(duì)于年長的動(dòng)物來說通常是很難做到的。但是在三天的訓(xùn)練過程中每天接受小劑量ISR抑制劑的動(dòng)物和年輕的老鼠都能完成這項(xiàng)任務(wù)，相比未接受這種藥物的大齡動(dòng)物要好得多。
然后，研究人員測試了這種認(rèn)知康復(fù)現(xiàn)象能持續(xù)多長時(shí)間，以及它能否推廣到其他認(rèn)知技能。最初的ISR抑制劑治療幾周后，他們訓(xùn)練了同樣的老鼠以擺脫迷宮，而迷宮的出口每天都在變化。在三周前接受了短暫ISRIB治療的小鼠仍表現(xiàn)出較高的認(rèn)知水平，而未經(jīng)治療的小鼠則繼續(xù)處于較低水平。
經(jīng)ISRIB短暫治療的老年小鼠能很好地完成迷宮實(shí)驗(yàn)（來源：eLife）
為了了解ISR抑制可能如何改善腦功能，研究人員在給動(dòng)物單劑量ISRIB的一天后，研究了海馬細(xì)胞的活動(dòng)和解剖結(jié)構(gòu)，海馬是在學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用的大腦區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了：它們的神經(jīng)元的電生理活動(dòng)變得更加活躍，對(duì)刺激的反應(yīng)也更加靈敏，細(xì)胞與細(xì)胞之間的聯(lián)系更為緊密，而這些特征通常只能在年輕小鼠身上看到。
ISRIB還能改善老年小鼠的免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的功能（來源：eLife）
研究人員正在繼續(xù)研究ISR如何在衰老和其他情況下破壞認(rèn)知，并了解ISRIB的認(rèn)知益處可能持續(xù)多長時(shí)間。此外，研究發(fā)現(xiàn)ISR抑制劑還改變了免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的功能，而T細(xì)胞的功能也容易引起與年齡相關(guān)的功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)表明，該藥物可以改善老年動(dòng)物的認(rèn)知能力，并且可能對(duì)從阿爾茨海默氏病到糖尿病等疾病產(chǎn)生影響，這些疾病與免疫系統(tǒng)老化引起的炎癥加劇有關(guān)。
事實(shí)證明，慢性ISR活化和導(dǎo)致的細(xì)胞蛋白生成受阻可能在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起作用。以下是根據(jù)貝勒醫(yī)學(xué)院的Walter和他的同事Mauro Costa-Mattioli最近進(jìn)行的綜述得出的這些疾病的部分列表，這些疾病可能可以通過ISRIB等ISR重置劑進(jìn)行治療：
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額顳癡呆
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阿爾茨海默氏病
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肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）
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與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降
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多發(fā)性硬化癥
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創(chuàng)傷性腦損傷
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帕金森氏病
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唐氏綜合癥
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白細(xì)胞減少癥
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朊病毒病
Walter表示，ISRIB已獲得加利福尼亞州舊金山市Calico公司（一家從事衰老生物學(xué)研究的公司）的許可，并且其他制藥公司也開始有了采用將ISR靶向治療疾病的想法。目前為止，研究團(tuán)隊(duì)并未觀察到ISRIB可以引起嚴(yán)重的副作用。
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