2023年11月28日，F(xiàn)DA宣布調(diào)查靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療后患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險。這條“風(fēng)險提示”適用于所有目前已獲FDA批準(zhǔn)的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。

CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域展示了非常強(qiáng)大的療效和很好的獲益風(fēng)險比，前景有目共睹，但持續(xù)關(guān)注其潛在風(fēng)險的舉措是必須的。

目前，F(xiàn)DA正在調(diào)查上報的T細(xì)胞惡性腫瘤嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，并評估下一步監(jiān)管行動的必要性。

FDA獲批情況回顧

靶向CD19

CD19在正常和腫瘤B細(xì)胞以及濾泡樹突狀細(xì)胞中特異性表達(dá)，而在造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、T細(xì)胞及其他組織中則沒有表達(dá)。

聚焦自身免疫性疾病和癌癥治療領(lǐng)域

? Kymriah（tisagenlecleucel），諾華：全球首個上市，三個適應(yīng)證均已獲FDA批準(zhǔn)，并且是目前唯一一個同時覆蓋成人和兒科人群的CAR-T細(xì)胞療法。

獲批適應(yīng)癥：①先前接受過二線或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者；②復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（r/ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲）；③復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

? Yescarta（axicabtagene ciloleucel），Kite Pharma（吉利德科學(xué)旗下）：于2017年10月FDA批準(zhǔn)上市，全球首個針對既往接受過二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)/難治性的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者的CAR-T療法產(chǎn)品。

? Tecartus（brexucabtagene autoleucel），同樣來自Kite Pharma：2020年7月獲FDA批準(zhǔn)，全球首款應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤成人患者，并在次年獲批治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者。

? Breyanzi（lisocabtagene maraleucel），百時美施貴寶，2021年2月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療接受過兩種或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。今年6月，公布治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者的全球多中心II期試驗（NCT04245839）研究數(shù)據(jù)，完全緩解率CR達(dá)94%。

靶向BCMA

B細(xì)胞成熟抗原 (BCMA, B cell maturation antigen) 是腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的成員，幾乎只在漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞上表達(dá)。

治療骨髓瘤的明星靶點

? Abecma（idecabtagene vicleucel），百時美施貴寶：FIC、BCMA導(dǎo)向、個體化免疫細(xì)胞療法，2021年獲FDA批準(zhǔn)， 用于治療既往至少接受過4線治療無效或復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往治療需包括：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶抑制劑和抗CD38單克隆抗體藥物的治療。目前，用于三線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請正在審批中。

? Carvykti（ciltacabtagene autoleucel），傳奇生物和強(qiáng)生：首個國內(nèi)自主研發(fā)，且在海外獲批上市的細(xì)胞療法。于2022年獲FDA批準(zhǔn)，因療效的優(yōu)異表現(xiàn)，已被行業(yè)冠以BIC之名。

FDA在此次發(fā)文中特別強(qiáng)調(diào)，CAR-T療法總體的益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險，所以撤回已獲批產(chǎn)品的可能性極小。第一代CAR-T誕生至今僅30余年，我們可以將本次“考驗”看作“螺旋式上升”發(fā)展過程中的一道彎，并重點關(guān)注熱度過后平衡風(fēng)險的策略。

細(xì)胞治療的安全性

FDA在公告中指出，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的使用可能會增加繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險。這些是經(jīng)過修飾的病毒，攜帶遺傳負(fù)荷（此次事件里為CAR基因），并將其整合到T細(xì)胞的基因組中。紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的計算免疫學(xué)家Caleb Lareau則表示，問題可能在于科學(xué)家無法精確控制逆轉(zhuǎn)錄病毒在基因組中的位置。

CAR-T細(xì)胞療法為血液系統(tǒng)惡性腫瘤帶來治愈可能性的同時，上百億T細(xì)胞短時間輸注到患者體內(nèi)，有一定幾率帶來潛在毒性風(fēng)險。

與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的潛在毒性

? CRS 細(xì)胞因子釋放綜合征：與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的主要毒副作用之一。大量免疫細(xì)胞的快速激活，導(dǎo)致高水平的全身炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而引起機(jī)體損傷。

? Neurotoxicity 神經(jīng)毒性：繼CRS之后，神經(jīng)毒性是與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的第二常見不良事件。由于與CRS相比，ICANS（免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）對干預(yù)的時間和反應(yīng)不同。

? 淋巴清除引起的相關(guān)毒性：CAR-T治療前會進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，增加細(xì)胞因子（尤其是IL-2）可用性，降低免疫排斥反應(yīng)。相關(guān)毒性反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少的血液毒性，也會增加感染的機(jī)率。

? On-Target Off-Tumor：這是在CAR-T治療中較為常見的毒性反應(yīng)，通常由于靶點在正常組織內(nèi)同樣表達(dá)，會被CAR-T識別并攻擊而引起。

? On-Target On-Tumor：CAR-T識別腫瘤細(xì)胞靶分子后并迅速破壞，隨著內(nèi)容物在血液中突然釋放，會導(dǎo)致代謝紊亂并影響器官功能，這種現(xiàn)象被稱為腫瘤溶解綜合征。雖然不常見，但在慢性淋巴細(xì)胞白血病和B-ALL患者中都有相關(guān)案件報道。

? Anaphylaxis 過敏反應(yīng)：隨著越來越多全人源scFv的使用，這類識別外來成分（小鼠衍生的scFv序列）反應(yīng)的風(fēng)險會降低。

? Insertional Mutagenesisi 插入突變：CAR是基因修飾產(chǎn)品，存在插入突變的可能性。但就當(dāng)前情況，該副作用基本沒有發(fā)生，并陸續(xù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)座子等更安全的方式，開展基因轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的臨床試驗。

“迎難”與“創(chuàng)新”比肩

CAR-T療法正持續(xù)拓展實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染等適應(yīng)癥的應(yīng)用空間。除了探索更合適的遞送載體，盡量避免使用整合型的載體，還需要更加關(guān)注此類創(chuàng)新藥物的安全性評價工作，特別是在非臨床階段，重視潛在脫靶毒性和插入突變等評估。

細(xì)胞治療藥物的非臨床安全性研究主要針對藥物潛在的安全性風(fēng)險而設(shè)計展開。以Kymriah免疫原性檢測方法為例，由于Kymriah細(xì)胞療法中患者來源的CAR-T細(xì)胞數(shù)量非常有限，無法建立患者特異性免疫原性測定方法，考慮給藥類似的接近理想體系的目的，建立了一個頗為復(fù)雜、也是第一種基于細(xì)胞的體液免疫原性試驗方法。

CAR特異性ADA信號等于CAR19細(xì)胞檢出的信號與WT細(xì)胞的非特異性信號之間的差值

在原文末作者也提到，應(yīng)該考慮使用比較簡單的方法來檢測CAR-T療法的免疫原性。后續(xù)幾款抗CD19 CAR-T產(chǎn)品的上市，也證明了無論是采取基于細(xì)胞的方法，還是采取配體結(jié)合試驗（如使用ELISA平臺），只要能夠說明患者體內(nèi)的免疫原性對CAR-T細(xì)胞的初始擴(kuò)增和持續(xù)存在的動力學(xué)、藥物的安全性和有效性、和重復(fù)給藥等治療過程未造成影響，這樣的免疫原性的分析方法和分析結(jié)果也是可以得到審核機(jī)構(gòu)認(rèn)可和接受的。

美迪西助力細(xì)胞療法項目舉例

IBR854細(xì)胞注射液

2023年2月，英百瑞的IBR854細(xì)胞注射液獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗?zāi)驹S可。IBR854注射液是同源異體外周血來源的通用現(xiàn)貨型CAR-raNK細(xì)胞產(chǎn)品，適應(yīng)癥為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性且目前無或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的實體腫瘤患者的治療，是針對實體腫瘤的非基因修飾方法的CAR-raNK細(xì)胞療法。

美迪西作為英百瑞的合作伙伴，為IBR854細(xì)胞注射液提供了符合GLP規(guī)范的（包括藥物動力學(xué)研究和安全性評價）綜合性臨床前研究服務(wù)，以合規(guī)、高效、高質(zhì)的服務(wù)助力其順利獲批。

美迪西細(xì)胞活性檢測服務(wù)

體外生物學(xué)活性檢測作為生物制品臨床申報的必檢項，在方法開發(fā)、人員操作穩(wěn)定性以及實驗室合規(guī)管理等方面都有極高的要求。

美迪西的細(xì)胞活性檢測平臺可提供符合申報要求的合規(guī)性體外細(xì)胞活性檢測服務(wù)，高水平的科研團(tuán)隊可協(xié)助客戶參與新藥研發(fā)與藥物作用機(jī)制探索，高通量的篩選平臺可幫助客戶進(jìn)行高效的藥物篩選。

圖源：美迪西官網(wǎng)公開資料

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1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous

2. Andrea Schmidts et al，Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity，Annu. Rev. Med. 2021. 72:7.1–7.18

3. https://mp.weixin.qq.com/s/3j77bLcx88nwSB853G2Izg，諾華Kymriah?療法免疫原性分析方法簡介

美迪西細(xì)胞活性檢測服務(wù)