新年伊始，萬(wàn)象更新。對(duì)于2024年創(chuàng)新藥領(lǐng)域的突破性藥物會(huì)花落誰(shuí)家，全球的生物醫(yī)藥行業(yè)備受期待，各個(gè)藥企大顯神通，其中有可能突破NASH領(lǐng)域不再“無(wú)藥可治”局面的Resmetirom更是備受關(guān)注。

美國(guó)Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的新藥Resmetirom目前已獲得了美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審批的認(rèn)定，其處方藥使用者付費(fèi)法案(PDUFA)的日期定于2024年3月14日。如果順利通過(guò)審批，那么Resmetirom將成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療NASH的藥物。若這一突破性藥物的問(wèn)世，無(wú)疑將為NASH患者帶來(lái)福音，同時(shí)也將為生物醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)全新的市場(chǎng)機(jī)遇。

Resmetirom是一種新型口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動(dòng)劑，旨在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前正在進(jìn)行四項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，并在不久前宣布了III期MAESTRO-NASH試驗(yàn)的積極結(jié)果。

NASH患者基數(shù)龐大，我國(guó)肝病患者人數(shù)約有4億人，其中NASH患者約有5千萬(wàn)人。作為一個(gè)全球范圍內(nèi)廣泛存在的健康問(wèn)題，目前，臨床上對(duì)NASH肝纖維化還未有獲批的療法。因此對(duì)于NASH患者，采取改善生活方式策略是非常重要的。盡管全球當(dāng)前并未有確證的NASH致病理論，然而，針對(duì)NASH的新藥研究從未停歇，據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，全球針對(duì)NASH開展的臨床試驗(yàn)多集中在臨床I期和II期，分別有74例、73例，臨床III期的開展數(shù)量有15例。

全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有幾個(gè)熱門靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的創(chuàng)新藥物對(duì)NASH展現(xiàn)了極高的治療潛力，具備很強(qiáng)的成藥性。

核受體通路（FXR激動(dòng)劑、THR-β拮抗劑、PPAR激動(dòng)劑）

目前有多條進(jìn)展較好的管線都?xì)w屬在核受體通路，除了備受關(guān)注的Resmetirom，國(guó)內(nèi)的NASH領(lǐng)軍企業(yè)歌禮制藥，在新年開始也公布了新的進(jìn)展。2024年1月2日，歌禮制藥發(fā)布公告，公司旗下候選藥物甲狀腺激素受體β(THRβ)激動(dòng)劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。

另外23年，我國(guó)多家企業(yè)在研的NASH藥物也都緊密布局，取得不少積極進(jìn)展，拓臻生物開發(fā)的THR-β靶點(diǎn)管線TERN-501啟動(dòng)了單藥以及與FXR激動(dòng)劑TERN-101聯(lián)合用藥的II期臨床。正大天晴泛PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor啟動(dòng)全球范圍內(nèi)多中心III期臨床。東陽(yáng)光制藥的HEC-96719和雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG-1860也都進(jìn)入了II期臨床階段。

腸促胰島素（GLP-1類似物、DPP4抑制劑）

GLP-1類藥物是一種常用于治療2型糖尿病的藥物，臨床上在研的GLP-1類藥物用于治療NASH，例如Liraglutide、Exenatide等，這些藥物已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床試驗(yàn)，并顯示出一定的療效，包括改善肝臟炎癥、纖維化程度和肝脂肪含量等。

【美迪西助力】軒竹生物自主研發(fā)1類創(chuàng)新藥——治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）項(xiàng)目獲批臨床試驗(yàn)

美迪西助力 | 祝賀德睿智藥GLP-1RA小分子口服藥物成功完成臨床I期受試者給藥

其中諾和諾德的GLP-1司美格魯肽（Semaglutide）也被認(rèn)為對(duì)于NASH的治療具有潛在的療效。目前，已在中國(guó)啟動(dòng)治療NASHⅢ期國(guó)際多中心臨床研究，其Ⅱ期研究顯示，66.7%的NASH癥狀得到消除，只有5.8%的患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰組為21.4%），但司美格魯肽的誘發(fā)膽囊炎的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)給了其他創(chuàng)新藥物挑戰(zhàn)機(jī)遇。

另外，在近期的肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物研發(fā)峰會(huì)上， Sagimet Biosciences公布其NASH小鼠模型研究的結(jié)果。該研究顯示，其在研新型脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑TVB-3664與司美格魯肽（semaglutide）聯(lián)合使用比任一藥物單藥使用在改善大多數(shù)NASH生物標(biāo)志上更為有效。盡管目前NASH新藥研究單藥有效還在不斷優(yōu)化的路上，但是聯(lián)合用藥的可能性，也在逐步揭曉。

目前全球范圍內(nèi)都沒(méi)有一款針對(duì)NASH的藥物獲批上市。然而，隨著全球NASH患者數(shù)量逐年增加，市場(chǎng)對(duì)NASH藥物的需求有增無(wú)減。在藥企紛紛加入該領(lǐng)域進(jìn)行研發(fā)和布局時(shí)，美迪西也憑借自身的豐富的經(jīng)驗(yàn)和有效的動(dòng)物模型，助力多家藥物研發(fā)企業(yè)進(jìn)行激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)，PK研究、hERG研究和Ames試驗(yàn)等。目前已有高脂飼喂誘導(dǎo)的金黃地鼠、大鼠模型，MCD飼料誘導(dǎo)的小鼠模型等。并且具有針對(duì)NAFLD纖維化階段的有效評(píng)價(jià)模型，與生物醫(yī)藥同行一起在NASH藥物賽道上攜手并進(jìn)。

NASH藥物市場(chǎng)這片藍(lán)海的潛力毋庸置疑，2024年，會(huì)不會(huì)出現(xiàn)NASH藥物賽道“第一名”，我們可以拭目以待。

Chen, Y., Xu, Yn., Ye, Cy.et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin 43, 1156–1166 (2022). https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230526/content-1556195.htm

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https://mp.weixin.qq.com/s/_da2sBSlefvm4AkwIQ3Jbg

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