對于眼科疾病的治療來說，局部給藥是一種常規(guī)的治療手段。常見的局部眼用制劑類型包括溶液、混懸液、乳劑、凝膠劑、和軟膏劑等。然而由于眼睛結(jié)構(gòu)較為精密、具有獨特的解剖和生物學(xué)特性等等，使得局部給藥的藥物只有小部分能夠到達(dá)目標(biāo)組織，不能在眼部實現(xiàn)有效的遞送，導(dǎo)致眼部用藥的生物利用度較低。

藥學(xué)、生物技術(shù)和材料科學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展促進(jìn)了新型眼科劑型的開發(fā)，這些劑型可以提供持續(xù)的藥物遞送、減少給藥頻率并提高藥物的眼部生物利用度^[2]。

眼睛的結(jié)構(gòu)特點^[1]

美迪西眼科藥物制劑服務(wù)涵蓋滴眼劑、注射劑、凝膠劑、眼膏劑四大類型，完成多款滴眼劑和玻璃體注射新藥的制劑安全性研究并助力獲批臨床。

眼用制劑背景介紹

2016年至2020年，全球眼科藥物市場規(guī)模從277億美元增長至327億美元，復(fù)合年增長率為4.2%。隨著未來更多眼科創(chuàng)新藥物的研發(fā)和上市，預(yù)計2025年將達(dá)到464億美元，2030年將達(dá)到739億美元。

2016年至2020年，中國眼科藥物市場規(guī)模從151億人民元增長至188億人民幣，復(fù)合年增長率為5.7%，預(yù)計2025年將達(dá)到440億人民幣，2030年將達(dá)到1,084億人民幣。

從兩個圖對比可以看出，國內(nèi)增長預(yù)期大于全球的增長預(yù)期，國內(nèi)眼科市場潛力巨大。為了盡快填補(bǔ)市場對眼科藥物的需求，近年來眼科藥物持續(xù)獲批，越來越多的藥企加入到眼科藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中。

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2014年至今，中國共有234個眼科新藥，其中處于藥物發(fā)現(xiàn)階段的藥品共有15個，處于臨床前階段的藥品數(shù)量為61個，臨床階段而言，II期臨床的產(chǎn)品最多，達(dá)到47個。

眼科疾病分類

從眼科疾病的患病率來看，過敏性結(jié)膜炎、干眼癥、白內(nèi)障和近視的患病率較高，平均每100人里有10個以上正在遭受其中某種眼病困擾。

其中干眼癥的和過敏性結(jié)膜炎的占比較大，且多數(shù)眼疾包括白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜疾病、屈光性眼病等危害性較大的致盲性眼病均與人口老齡化成正相關(guān)。

可能損害視力甚至造成盲癥的眼疾有視網(wǎng)膜病變、濕性老年性黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼等，其中濕性老年性黃斑變性、青光眼等的致盲性是不可逆的。

眼部疾病分類（單位：每100人）

目前我國眼健康現(xiàn)況嚴(yán)峻，中國是全球眼病患者最多的國家。隨著我國老齡化趨勢的發(fā)展，白內(nèi)障、青光眼、干眼癥的患病人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢，由高血壓、高血糖引發(fā)的視網(wǎng)膜病變患者年齡也在逐漸年輕化。近視是最常見的眼部疾病，目前我國近視患者人數(shù)已超6億人，近視率高達(dá)48.5%，而且青少年近視率甚至過半。

常見的局部眼用制劑的類型

由于眼科疾病相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢，關(guān)于藥物的研發(fā)，中國主要集中在開發(fā)已獲批藥物的改良工藝或劑型上。溶液、混懸液、乳劑、凝膠劑、和軟膏劑是常見的局部眼用制劑。其中，滴眼劑長期主導(dǎo)著眼科市場，品類繁多。一般而言，水溶性藥物一般配制成水性溶液，水不溶性藥物被開發(fā)成水性混懸劑、乳劑、凝膠劑或軟膏。

滴眼液

大部分眼用制劑是滴眼液。溶液劑型比較容易處理和放大，并且有良好的耐受性。但是需要選擇具有合適的溶解度、緩沖容量和耐受性的適當(dāng)?shù)柠}型。

混懸型滴眼液

約20%的局部眼用制劑是混懸型滴眼液。親脂性和略溶的藥物可配制成混懸型滴眼液。在制備眼用混懸劑時必須考慮藥物粒度、形態(tài)學(xué)、形狀和結(jié)晶度。

眼用混懸劑的平均顆粒粒度約10μm，粒度越大的處方接觸時間越長，可延長生物利用度，但可能造成刺激性。因此，一般接受較小粒度的眼用混懸劑，但迅速被眼組織吸收，對患者的眼部刺激性較輕。

眼用凝膠劑

凝膠是以聚合物配制，可在水性環(huán)境中溶脹的局部眼用制劑。凝膠的獨特能力是通過延長釋放、進(jìn)而降低消除速率，從而改善藥物的生物利用度。可降低給藥頻率、毒性低、提高患者的可接受度。此外，使用親水性凝膠性狀透明，患者視野不受影響。

眼用乳劑

乳劑是兩種不混溶的液體的分散體系，通過乳化劑一種（分散相）以細(xì)小液滴分散在另一種（分散介質(zhì)）中。將水溶度差的藥物溶于適當(dāng)?shù)挠椭校⒂拖喾稚⒃谒小Ｑ塾萌閯┧幬锏目缃悄B透與生物利用度可通過調(diào)節(jié)乳劑油相中藥物含量得到改善。

眼用軟膏

軟膏通常用礦物油或凡士林制備。軟膏與角膜的接觸時間與其他制劑相比顯著更長。但是，局部用眼用軟膏由于會造成視力模糊，患者依從性受限。另外，因為軟膏不能定量，使用眼用軟膏的患者變異性較大。

美迪西眼科藥物制劑服務(wù)涵蓋滴眼劑、注射劑、凝膠劑、眼膏劑四大類型，完成多款滴眼劑和玻璃體注射新藥的制劑安全性研究并助力獲批臨床。

注射劑眼科藥物由于其給藥方式難度大在研發(fā)階段遇到的阻礙比其他劑型大，美迪西的臨床前眼科研究平臺可以實現(xiàn)對兔、狗、小型豬及非人靈長類等動物種屬實現(xiàn)獨特的精細(xì)給藥，包括：視網(wǎng)膜下腔注射、脈絡(luò)膜上腔注射、玻璃體腔注射等，利用多年的豐富實踐經(jīng)驗和先進(jìn)設(shè)備，解決客戶關(guān)于眼科研究的各種復(fù)雜問題，專注細(xì)節(jié)，把控質(zhì)量，為客戶提供穩(wěn)定優(yōu)質(zhì)的研究服務(wù)。

納米技術(shù)眼用制劑發(fā)展

如何提高制劑在眼部的生物利用度對藥學(xué)工作者來說仍然是一個挑戰(zhàn)。大多數(shù)眼部疾病通過局部給藥進(jìn)行治療。因為滴眼液價格低廉、制備簡便，一直是最常用的眼部給藥劑型。由于眼部的特殊生理構(gòu)造，存在角膜屏障、結(jié)膜屏障、血液- 房水屏障以及血液- 視網(wǎng)膜屏障等，藥液滴入結(jié)膜囊內(nèi)后不斷被淚液稀釋并快速經(jīng)鼻淚管流失，導(dǎo)致生物利用度差^[3]。

當(dāng)前，眼部給藥面臨著非生理濃度的物質(zhì)施入眼部，眨眼、流淚會使藥物迅速消除。同時，藥物與淚液蛋白結(jié)合，藥物可能被淚液中存在的酶代謝掉，此外角膜滲透性差。這些挑戰(zhàn)都是大多數(shù)滴眼液和混懸液形式的商業(yè)化眼用制劑所要面臨的。 眼科制劑的最新進(jìn)展使處方者能夠針對目標(biāo)眼部疾病選擇合適的劑型。先進(jìn)的眼科給藥系統(tǒng)經(jīng)過專門設(shè)計和定制，可實現(xiàn)持續(xù)或延長的藥物給藥，以減少給藥頻率并提高眼部生物利用度。改善或延長藥物的眼部停留時間具有挑戰(zhàn)性。目前，停留時間從使用滴眼液的幾秒到使用植入物/眼內(nèi)裝置的數(shù)月不等^[2]。

除了傳統(tǒng)的眼用溶液、乳劑、混懸劑、凝膠和軟膏外，越來越多的興趣轉(zhuǎn)到開發(fā)新的、先進(jìn)的眼用載體，包括納米膠束、納米乳、脂質(zhì)體、納米混懸劑、原位凝膠等等。脂質(zhì)納米制劑包括納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體以及脂質(zhì)體等劑型，近年來在眼科應(yīng)用發(fā)展迅速。

相較于普通滴眼液，納米乳(nanoemulsions) 具有眼部消除速度減慢、作用時間延長等優(yōu)勢。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers，NLC) 及脂質(zhì)體等新型眼用脂質(zhì)納米制劑均能延長藥物的眼部滯留時間，提高其生物利用度，且加入親水性高分子輔料后制劑的黏度適宜、生物相容性更好，患者使用時的順應(yīng)性也有所提高^[3]。

雖然，基于納米技術(shù)的配方目前還很少，但當(dāng)前被認(rèn)為最有前景能夠改善API遞送入眼部的系統(tǒng)。至2020年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的有11個基于納米技術(shù)的眼用制劑，其中3個是納米乳、3個納米混懸劑、3個可生物降解和不可降解的植入劑，1個脂質(zhì)體、1個納米粒。已上市的眼用納米DDS包括膠束（Cequa）、脂質(zhì)體（ VISUDYNE, Lacrisek, Artelac Rebalance ）、和納米乳（Restasis, Cyclokat, Ikervis, Durezol, Xelpros, Systane,Complete），還有數(shù)款納米乳處于臨床評價階段。

其中包括：

納米乳提供更大的載體與眼球的接觸面積，可改善角膜通透性、提供局部生物利用度和療效。

納米乳中的表面活性劑能夠改善納米液滴與角膜前成分的混合，因此藥物能更多的擴(kuò)散通過角膜。因此，可延長藥物與角膜上皮的接觸時間，并迅速起效。

美迪西眼用制劑開發(fā)平臺

美迪西順應(yīng)眼科市場需求，建立了眼用制劑開發(fā)平臺，助力眼科行業(yè)發(fā)展。美迪西制劑部可以承接包括眼用液體制劑、眼用半固體制劑等劑型的開發(fā)，美迪西擁有溶液劑，混懸劑，乳狀液，凝膠劑，軟膏劑，乳膏劑等多種技術(shù)平臺。已完成的項目類別包括1、2、4類滴眼液，目前均順利申報，正進(jìn)行臨床試驗中。

同時美迪西可以承接眼科臨床前研究，眼科平臺擁有特殊的眼部球內(nèi)給藥技術(shù)，配備有先進(jìn)的眼科手術(shù)顯微鏡，除了常規(guī)的滴眼，眼膏給藥外，還可以實現(xiàn)對兔、狗、小型豬及非人靈長類等動物種屬實現(xiàn)獨特的精細(xì)給藥。

美迪西海德堡激光眼科診斷儀 SPECTRALIS?HRA + OCT

[1]: Gawin-Miko?ajewicz A，et al. Ophthalmic Nanoemulsions: From Composition to Technological Processes and Quality Control. Mol Pharm. 2021 Oct 4;18(10):3719-3740

[2]. Furqan A. Maulvi, et al. Recent advances in ophthalmic preparations: Ocular barriers, dosage forms and routes of administration. International Journal of Pharmaceutics, Volume 608, 25 October 2021, 121105

[3]楊龍,陳凌云,魏剛.眼用脂質(zhì)納米制劑的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(12):1592-1599.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.022.

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