2024年12月19-20日，由迪易生命科學(xué)主辦的“第八屆先進(jìn)療法創(chuàng)新峰會(huì)”在上海圓滿落幕。會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)氣氛熱烈，70余位報(bào)告嘉賓，20余家合作伙伴，800+參會(huì)代表齊聚一堂，共同探索合作新模式，快速推進(jìn)先進(jìn)治療產(chǎn)品的研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程。

在會(huì)議首日議程中，美迪西首席科學(xué)官彭雙清教授擔(dān)任論壇主持嘉賓，毒理研究部高級(jí)主任苑曉燕博士帶來(lái)了“基因修飾免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品IND申報(bào)非臨床研究考慮要點(diǎn)”的精彩演講。深入探討了細(xì)胞與基因治療研發(fā)的指導(dǎo)原則，旨在為細(xì)胞與基治療的研發(fā)注入新的動(dòng)力。詳細(xì)介紹了如下內(nèi)容：

01.基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品介紹

目前，隨著基因編輯和細(xì)胞治療等技術(shù)的快速發(fā)展，基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品已成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，基因修飾的干細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞治療產(chǎn)品的相關(guān)臨床研究不斷增加。

基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品是指經(jīng)過(guò)基因修飾（如添加、刪除、調(diào)節(jié)、替換等）以改變其生物學(xué)特性、擬用于治療人類疾病的活細(xì)胞產(chǎn)品，如基因修飾的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等），基因修飾的干細(xì)胞（如多能誘導(dǎo)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等）及其來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品等。

基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品是當(dāng)前腫瘤免疫療法中最具潛力的研究方向之一，在血液腫瘤以及實(shí)體瘤治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。目前較受關(guān)注的基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品包括CAR-T、TCR-T等。

CAR-T 療法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。CAR是一種人工構(gòu)建的細(xì)胞表面受體，可使T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，表達(dá)CAR的T細(xì)胞可識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。這種表達(dá)CAR的T細(xì)胞即為CAR-T。CAR-T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過(guò)釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。

CAR-T細(xì)胞對(duì)多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對(duì)實(shí)體瘤治療也表現(xiàn)出了非常大的潛力。CAR-T細(xì)胞免疫治療技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)和成功應(yīng)用為腫瘤的治療甚至治愈帶來(lái)了希望。為了提高CAR-T細(xì)胞免疫療法的特異性、安全性和通用性，使用基因編輯技術(shù)改造CAR-T細(xì)胞已變得至關(guān)重要。

TCR-T療法

TCR（T cell recepto，T細(xì)胞受體）是T細(xì)胞表面的特異性受體，可以識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所呈遞的抗原，TCR與MHC所呈遞多肽的特異性結(jié)合會(huì)引發(fā)一系列生化反應(yīng)，并通過(guò)眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞分裂與分化。

TCR-T療法是指通過(guò)篩選和鑒定能特異性結(jié)合靶抗原的 TCR 序列，利用基因編輯改造來(lái)自患者外周血的T細(xì)胞，然后將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其能特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

02.基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)指南

由于基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品是涉及到基因修飾，且為活細(xì)胞產(chǎn)品，因此各監(jiān)管機(jī)構(gòu)都根據(jù)其特點(diǎn)頒布了相應(yīng)的法規(guī)。

全球一致性：三大機(jī)構(gòu)均強(qiáng)調(diào)遵循ICH 等國(guó)際指南，促進(jìn)全球基因編輯免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的一致性和互認(rèn)性，加速新藥上市進(jìn)程。

03.基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究的主要關(guān)注點(diǎn)有哪些？

非臨床研究是藥物研發(fā)的重要組成部分，可提供藥物的安全性與有效性信息。CAR-T和TCR-T細(xì)胞在體內(nèi)會(huì)識(shí)別腫瘤抗原，結(jié)合腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。

受試物

應(yīng)代表臨床擬用樣品的質(zhì)量和安全性；盡可能采用臨床擬用基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品作為受試物。特殊情況可考慮采用替代產(chǎn)品。

受試物分析：委托方應(yīng)提供受試物完整的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)報(bào)告，并應(yīng)提供覆蓋所有給藥濃度以及模擬所有運(yùn)輸過(guò)程、處理操作、直至動(dòng)物給藥前過(guò)程的受試物穩(wěn)定性（和使用穩(wěn)定性）研究數(shù)據(jù)。受試物在到達(dá)研究機(jī)構(gòu)后，如果在給藥前需要經(jīng)過(guò)復(fù)蘇、重懸等處理操作，研究機(jī)構(gòu)至少要對(duì)細(xì)胞形態(tài)、活細(xì)胞總數(shù)、細(xì)胞活率、顏色、除細(xì)胞之外的其它外源性異物等進(jìn)行觀察或檢測(cè)。

動(dòng)物種屬/模型選擇

CAR-T 藥物非臨床體內(nèi)藥效學(xué)研究常用的模型有哪些

非臨床有效性與概念驗(yàn)證

盡可能考慮進(jìn)行體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)。在設(shè)計(jì)體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，建議采用疾病模型動(dòng)物。對(duì)于預(yù)期在人體內(nèi)會(huì)長(zhǎng)期存續(xù)或長(zhǎng)期發(fā)揮功能的基因修飾細(xì)胞，如果缺乏相關(guān)的動(dòng)物模型，建議采用替代方法評(píng)估基因修飾細(xì)胞的潛在長(zhǎng)期效應(yīng)，如采用替代產(chǎn)品進(jìn)行體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)，在足夠的、可行的時(shí)間窗內(nèi)評(píng)估基因修飾細(xì)胞的長(zhǎng)期效應(yīng)。

非臨床藥代動(dòng)力學(xué)

采用相關(guān)動(dòng)物模型開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以闡明基因修飾細(xì)胞在體內(nèi)的行為，試驗(yàn)可以單獨(dú)開(kāi)展，也可以整合到概念驗(yàn)證試驗(yàn)和/或毒理學(xué)試驗(yàn)中。若基因修飾細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物可分泌到細(xì)胞外，應(yīng)闡明其在局部和/或全身的暴露特征及免疫原性。

非臨床安全性

由于不同基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞的來(lái)源、類型、生物學(xué)特性、基因修飾方式、生物學(xué)功能、作用方式、生產(chǎn)工藝等各不相同，在制定非臨床安全性評(píng)價(jià)策略時(shí)，除參考指導(dǎo)原則對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的一般要求外，還應(yīng)基于每個(gè)產(chǎn)品的特點(diǎn)，具體問(wèn)題具體分析。

基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過(guò)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開(kāi)展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。對(duì)于某些采用特殊動(dòng)物模型、藥理毒理整合性研究、特殊指標(biāo)檢測(cè)等非常規(guī)試驗(yàn)內(nèi)容，可以考慮在非 GLP 條件下進(jìn)行，但應(yīng)保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。

04.總結(jié)

隨著基因修飾技術(shù)的迅速發(fā)展，基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，全球已經(jīng)有多款CAR-T/TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。同時(shí)，我國(guó)在研細(xì)胞治療產(chǎn)品數(shù)量不斷增加，彰顯了我國(guó)在癌癥治療領(lǐng)域的飛速進(jìn)步，也預(yù)示著癌癥治療新時(shí)代的到來(lái)。

非臨床研究是藥物開(kāi)發(fā)的重要環(huán)節(jié)之一。非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的自身特性，其關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何開(kāi)展非臨床研究。在非臨床評(píng)價(jià)中具有與傳統(tǒng)小分子藥物較大的不同及特殊的風(fēng)險(xiǎn)考慮。因此，應(yīng)充分開(kāi)展非臨床研究，收集用于風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的信息，以確立擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品在目標(biāo)患者人群中預(yù)期具有合理的、可接受的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制策略的制定提供依據(jù)。在進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注由非臨床向臨床過(guò)渡時(shí)非臨床研究的局限性和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的不確定性。

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