PROTAC, 全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras（蛋白水解靶向嵌合體），是一種雜合雙功能小分子化合物，由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和Linker三部分組成，兩個配體之間通過 Linker 相連。
PROTAC賽道的企業簡介
國外較早開發 PROTAC 技術的公司有 Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等。Arvinas 是 PROTAC 技術的先驅，也是蛋白質降解療法的全球領導者。Arvinas 公司開發的蛋白降解技術主要用于腫瘤和神經系統類疾病的治療。目前進展最快的 ARV-110 和 ARV-471 都處在II期臨床試驗，分別用于前列腺癌和乳腺癌的治療。
來源：Arvinas官網
2021 年 7 月，輝瑞與 Arvinas 達成合作，開發 Arvinas 的候選口服 PROTAC 雌激素受體 (ER) 蛋白降解劑 ARV-471。圖片ARV-471 是一種通過 PROTAC 技術形成的靶向雌激素受體 (ER) 的有效降解劑，可降解 ER 陽性乳腺癌細胞系中的 ER。ARV-471 一端是泛素連接酶 E3 配體，另一端是與靶蛋白 ER結合配體，兩個配體之間通過 linker 相連，從而使 ARV-471 特異性低降解 ER。目前處于 II 期開發階段，用于治療 ER+/HER2-、局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
PROTAC結構組成和熱門產品簡介
靶蛋白（POI）配體
POI配體連接位點不同，則降解效果和選擇性都會存在很大差異。POI配體優先選擇已有報道的具有活性的抑制劑，一般先對抑制劑進行一些結構衍生優化，再作為POI配體。
靶向不同靶蛋白舉例
| POI | 原研 | 產品簡介 |
| AR | Arvinas | ARV-110 是全球首個進入臨床試驗的口服生物可利用的 PRAOTC 小分子藥物，靶向 AR，2019 年 5 月獲得 FDA 快速通道批準，在恩雜魯胺抗性模型中，ARV-110 能明顯抑制腫瘤生長 |
| ER | Arvinas | ARV-471 能夠顯著降低患者腫瘤組織中的 ER 表達水平，將ER水平降低62%，最多降低接近 90%。而且，ARV-471 對野生型 ER 和 ER 突變體均表現出降解效果 |
| EGFR | C4 Therapeutics | CFT8919 是 EGFRL858R 的有效和選擇性 BiDAC 降解劑，EGFRL858R 是超過三分之一突變型 EGFR 肺癌腫瘤的驅動突變 |
| IKZF1/3 | C4 Therapeutics | CFT7455 是一種靶向 IKZF1/3 的 MonoDAC 降解劑，可用于治療多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等。2021 年 8 月，FDA 授予 CFT7455 治療多發性骨髓瘤孤兒藥的稱號 |
| IRAK4 | Kymera Therapeutics | KT-474 是一種有效的、高選擇性的、口服生物可利用的 IRAK4 降解劑，可用于治療 IL-1R/TLR 驅動的免疫炎癥性病癥；適應癥包括化膿性汗腺炎，特應性皮炎，類風濕性關節炎等 |
| BTK | Nurix Therapeutics | NX-2127 是一種口服的BTK降解劑，具有免疫調節藥物 (IMiD) 活性，目前在臨床I期，用于既往治療失敗的B細胞惡性腫瘤 |
E3 連接酶配體
目前已經發現有 600 多種 E3 泛素連接酶復合體，研究較多的是VHL型和 CRBN型E3 泛素連接酶復合體。
比如，大家熟悉的來那度胺就是cereblon (CRBN) 的配體，來那度胺與 CRBN 結合時會招募新的底物，使其結合在 CRBN-CRL4 上，導致其泛素化和蛋白酶體依賴的降解增加。來那度胺是由美國新基生物制藥公司 (Celgene Corporation) 開發的抗腫瘤藥物，2005 年被 FDA 批準用于治療骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes)，2006 年被 FDA 批準用于治療多發性骨髓瘤，2013 年 6 月獲 FDA 批準用于標準療法治療后復發或進展的套細胞淋巴瘤的治療。2019 年百時美施貴寶 (BMS) 以 740 億元收購 Celgene；2020 年銷售額為 121.5億美元。目前在中國已獲批用于治療多發性骨髓瘤。
PROTAC Linker
通過 linker 將靶蛋白配體和 E3 泛素連接酶配體連接起來，其中 linker 的結構和長度起著至關重要的作用，因為 linker 可以影響總體 PROTAC 構象和結合方向以及三元復合物的形成。linker 的作用遠不止簡單地連接兩個分子實體。它直接影響 PROTAC 的活性，選擇性和理化性質。所以，要對 E3 酶配體、linker 和靶蛋白結合進行不斷的研究和優化。目前針對PROTAC Linker 的研究主要是圍繞烷基或聚乙二醇（PEG）鏈來確定最佳長度，修飾整體理化性質，以及優化一些結構（如雜環，炔基）。
PROTAC技術優勢
1、改變靶點的“不可成藥性”（undruggable）
PROTAC 的作用分子機制是通過泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白，并非通過競爭結合以封閉靶蛋白功能區而發揮蛋白功能抑制作用，因此 PROTAC 對靶蛋白識別結合區不一定非得是活性區，結合力也不一定必須是高親和力；這使得一些缺乏高親和力小分子結合的“不可成藥性”靶蛋白變成“可成藥性”。
2、高效性
傳統小分子抑制劑通過競爭結合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往較大；而 PROTAC 通過泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循環使用性、用量低和高效性的特點。
3、無免疫原性
與抗體藥物相比，PROTAC 不會引發抗藥抗體產生。
綜上，PROTAC 已成為藥物研發領域的新興利器，在國內外備受科研單位及藥企所追捧。
PROTAC技術挑戰與展望
PROTAC 分子量比較大，成藥性是其難點。同時，需要尋找更多可用的 E3 泛素連接酶及其結合物。此外，還需要考慮如何改善大規模生產方案，提高產率，從而降低成本。目前 PROTAC 分子的研究進展還主要集中在可靶向的靶點上，靶向不可成藥靶點的 PROTAC 分子未來也會被開發出來，發揮出 PROTAC 技術真正的優勢，從而為一些難治性疾病的探索帶來全新的療法。
美迪西匯總了當前流行的熱門 POI 配體，不同組織類型的E3ligase配體，并且建立了含數百種連接分子的 linker 庫。此外，美迪西成熟的計算機輔助藥物設計技術平臺，大大提高 PROTAC-POI 的設計合成質量。
參考文獻
[1]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[2] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[3]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[4]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.
[5]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.
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