抗體藥物偶聯物（ADC）是近年來腫瘤治療研究的焦點，因其良好的靶向性和明顯的臨床療效成為抗體藥物研發的前沿，是我國新藥研發的戰略重點之一。但國內能提供ADC藥物的整套藥代和安全性評價服務并通過NMPA技術審評的CRO公司并不多。
美迪西在ADC的臨床前研究方面擁有專業的技術團隊和豐富的項目研究經驗，可為客戶提供一整套的臨床前服務。ADC藥物組成相對復雜，為降低研發風險，美迪西有責任并且也希望有機會與醫藥界同仁攜手推動靶向治療藥物的發展。
抗體藥物偶聯物（ADC）是一種將高選擇性的抗體和強細胞毒性的Payloads通過Linker偶聯而獲得的藥物。ADC Payloads通常是有效的抗有絲分裂細胞毒素或DNA 烷化劑或具有其他細胞殺傷機制的試劑。ADC結合了單抗對腫瘤細胞的靶向性以及細胞毒性藥物的強大腫瘤殺傷力，且克服了單抗的細胞毒性弱和細胞毒性藥物系統毒性大的問題，具有1+1>2的治療優勢。
ADC藥物發展史
1906年，首次提出 ”Magic Bullet“ 靶向治療概念；
1967年，ADC概念首次被提出；
1972年，用非共價偶聯的ADC進行動物試驗；
1975年，用共價偶聯的ADC進行動物試驗；
1983年，首款ADC藥物進行臨床試驗階段；
1993年，BR96-Doxorubicin conjugate (BMS-182248) 在人腫瘤異種移植物小鼠模型中實現治愈；
2009年，Mylotarg (Pfizer) 成為首款獲批的ADC藥物；
2010年，Mylotarg 從美國撤市；
2011年, Adcetris (Takeda) 獲FDA批準；
2013年，Kadcyla (Roche) 獲FDA批準；
2017年，Besponsa (Pfizer) 獲FDA批準；
2017年，Mylotarg (Pfizer) 重新上市;
2019年，Polivy (Roche)、Padcev (Seagen 和Astellas) 、Enhertu (第一三共和AstraZeneca）三款ADC藥物相繼獲得FDA批準；
2020年，Trodelvy (Gilead)、Blenrep (GSK) 獲FDA批準；
2021年，Zynlonta (ADC Therapeutics)、愛地希 (榮昌生物) 獲批......
鑒于Payloads、Linker和偶聯方法的改進，ADC的開發在過去十年中取得了顯著進展。特別是，Linker的設計對調節 ADC 在體循環中的穩定性和腫瘤中的Payloads釋放效率方面起著關鍵作用，從而影響 ADC 的
藥代動力學 (PK)、藥效和毒性特征。
迄今為止，FDA已批準了十多種ADC藥物。尤其，近幾年批準的 Zynlonta、Trodelvy、Polivy、Enhertu、Adcetris、Kadtanstuzine和 Besponsa正不斷擴大 ADC 的應用范圍。
所以，ADC藥物市場真可謂臥虎藏龍，法國圖爾大學2020年在《Nature Reviews Drug Discovery》發表文章預測2026年ADC藥物的銷售額將超過164億美元。其中包括5款重磅藥物Enhertu，Padcev，Kadcyla，Adcetris，Trodelvy。
全球在研及上市ADC藥物研發階段
國內藥企緊隨ADC行業熱潮
國內ADC藥物研發熱情高漲，“群雄逐鹿”。早期布局ADC藥物的多為技術平臺型公司，例如榮昌生物、多禧生物、百奧泰、樂普生物等。
榮昌生物開發的RC48是中國最早進入臨床研究的國產ADC藥物之一。RC48以腫瘤表面的HER2蛋白為靶點，能精準識別癌細胞并與之結合，穿透細胞膜進入其內部，從而殺死癌細胞。
多禧生物是國內ADC產品布局最多的企業之一，目前擁有20多條ADC研發管線。多禧生物不斷引進先進平臺，致力于打造完整ADC研發生產鏈條，引進了一大批先進歐美研發、檢驗和中試生產設備，建立了完善研發和中試平臺。具有獨立從事ADC藥物研發與生產的能力。
DAC-002正在開展HER2陽性晚期乳腺癌和/或胃癌、晚期實體瘤的I期臨床試驗，其中DAC-002的臨床進度在國內TROP-2 ADC藥物內處于領先地位。Trop2（人滋養層細胞表面糖蛋白抗原 2）是由Tacstd2 基因編碼的跨膜糖蛋白，在許多癌癥中出現差異表達。Trop2 通過不同的途徑向細胞發出信號，受多種轉錄因子的調控。Trop2會向細胞發出自我更新、增殖、侵襲等信號，具有類似干細胞的特性。Trop2 在許多正常組織中表達，但相比之下，它在許多癌癥中過度表達，且 Trop2 的過度表達具有預后意義。Trop2 在癌細胞中的表達與耐藥性相關。因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義，目前以Trop2為靶點的抗體、抗體偶聯物以及聯合用藥等多種形式的藥物正處于研發中。
其中，美迪西在多禧生物ADC藥物
DAC-002的研究中，完成了臨床前的藥代和毒理學研究，加速了研發進程。DAC-002是抗Trop2單抗通過智能連接體偶聯抗微管蛋白Tubulysin B類似物的ADC藥物，用于治療Trop2三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌。
另外，MUC1 ADC是國內首款靶向Muc1的ADC藥物，2021年4月初，多禧生物申報的“注射用重組人源化抗MUC1單抗-Tub201偶聯劑“臨床試驗申請獲受理，現已經獲得臨床許可。其中，美迪西在
Muc1新藥研發中，提供了包括藥效、藥代及安全評價等全套臨床前研究服務，助力項目成功獲批臨床。
多禧生物部分研發管線（圖片來源：多禧生物官網）
此外，樂普生物等也有多款ADC藥物處于臨床階段。樂普生物致力于開發ADC產品。根據Frost & Sullivan資料顯示，按臨床階段ADC候選藥物的數量統計，樂普生物的ADC候選藥物管線在中國處于領先地位。
樂普生物ADC產品研發管線（圖片來源：樂普生物官網）
一站式CXO服務
國內ADC藥物CXO服務需求旺盛，供給側競爭格局初成。根據Roots Analysis，目前超過70%的ADC藥物生產被外包，全球范圍只有不到50家CMO企業能提供ADC定制生產或/和偶聯服務。其中只有十幾家企業能提供一站式CDMO服務，具有供應鏈集成優勢，各企業也紛紛通過投資和戰略合作來拓展服務范圍。
全球有約250項處于不同研發階段的ADC候選藥物，未來十年CMO/CDMO市場預期將保持快速增長。
美迪西專注于ADC一站式非臨床研究服務，包括Payloads合成、藥效學評價、藥代動力學評價和安全性評價等服務，其中多套項目獲批IND。
美迪西擁有符合國際標準的新藥安全性評價研究、同位素藥物代謝研究及腫瘤藥效研究三大研究平臺，可一站式完成ADC藥物臨床前藥效學、藥代動力學及安全性評價研究等服務。
藥效學評價：
為客戶提供成熟的評估ADC體內藥效的腫瘤模型，包括多種腫瘤類型，多種建模方法，多種屬模式生物；并以GLP-like的高標準完成相關評價工作。
藥代動力學評價：
在ADC藥物的體內分析中為多種目標分析物質提供了高質量的測試方法，為客戶提供可靠優質的PK數據。
安全性評價：
遵循ICH指導原則S6和S9，結合具體項目定制個性化的安全性評價方案，提供符合NMPA，FDA，TGA等國際GLP標準的安全性評價服務，包括：單次和重復給藥毒性試驗（伴隨毒代動力學研究）、安全藥理、免疫原性檢測。
美迪西可提供ADC Payloads合成服務，有多種不同作用機制的化學Payloads分子供客戶備選，同時可以定制合成客戶所需的一種或幾種Payload。公司還可以提供全程項目管理，藥品開發和注冊策略咨詢以及基于NMPA/FDA的IND申報資料的編制報批服務。
美迪西ADC臨床前研發解決方案
ADC藥物的研究沒有固定的研究方案，由于偶聯方式、藥物結構的差異化，每個ADC藥物的臨床前研究都存在著不同的挑戰和難題。美迪西在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個案例的特點與多年實戰經驗和技術積累相結合，謹慎地將優質實驗方案與結果提交到客戶手上。
美迪西在ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究領域已積累了深厚的理論基礎和豐富的實踐經驗。截至目前，美迪西已完成8套整體臨床前研究項目。其中，6套已獲得NMPA IND批件，1套已獲NMPA&FDA雙許可，并有多個ADC項目在研。
隨著更多創新療法的出現，期望ADC的將來更安全、更有效，更精準靶向，為更多難治性疾病患者帶來更多的希望。
參考文獻
[1] P A Trail, et al. Cure of xenografted human carcinomas by BR96-doxorubicin immunoconjugates. Science. 1993 Jul 9;261(5118):212-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327892
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[3] Dian Su, et al. Linker Design Impacts Antibody-Drug Conjugate Pharmacokinetics and Efficacy via Modulating the Stability and Payload Release Efficiency. Front Pharmacol. 2021 Jun 23;12:687926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34248637/
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