Wistar研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新型化合物，該化合物可以將直接殺滅泛耐藥細(xì)菌病原體的抗生素快速的與免疫反應(yīng)相結(jié)合，以對抗抗菌素的耐藥性（AMR），這項(xiàng)研究近日發(fā)表在《Nature》上。

世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布AMR已成為全球危害人類十大公共威脅之一。據(jù)預(yù)測，到2050年，抗藥性感染每年可能將奪去1000萬人的生命，并給全球經(jīng)濟(jì)造成上百萬億美元的負(fù)擔(dān)。對所有可用抗生素都具有抗藥性的細(xì)菌的數(shù)目正在增加，并且正在開發(fā)中的新藥也很少，因此迫切需要用于預(yù)防公共衛(wèi)生危機(jī)的新型抗生素。研究人員采取了一種創(chuàng)新的，雙管齊下的策略來開發(fā)新的分子，這些分子可以殺死難以治療的感染，同時(shí)增強(qiáng)自然宿主的免疫反應(yīng)。

現(xiàn)有抗生素具有靶向細(xì)菌的基本功能，包括核酸和蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞膜的構(gòu)建以及代謝途徑。但是，細(xì)菌可以通過使抗生素所針對的細(xì)菌靶位基因突變，滅活藥物或?qū)⑵浔贸龆@得耐藥性。研究人員認(rèn)為利用免疫系統(tǒng)同時(shí)攻擊兩個(gè)不同方面的細(xì)菌會使它們很難產(chǎn)生抗藥性。

研究人員們一直專注于探索對大多數(shù)細(xì)菌必不可少但在人類中卻不存在的代謝途徑，使其成為開發(fā)抗生素的理想靶標(biāo)。該途徑稱為甲基D-赤蘚糖醇磷酸酯（MEP）或非甲羥戊酸途徑，負(fù)責(zé)類異戊二烯的生物合成，類異戊二烯是大多數(shù)致病細(xì)菌中細(xì)胞存活所需的分子。該實(shí)驗(yàn)室研究主要專注于異戊二烯生物合成中必不可少的IspH酶，目的是阻斷這種途徑并殺死微生物。

研究人員使用計(jì)算機(jī)建模方法篩選了數(shù)百萬種化合物與酶結(jié)合的能力，并選擇了抑制IspH功能最有效的化合物作為藥物開發(fā)的起點(diǎn)。由于先前可用的IspH抑制劑無法穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，因此多位資深科學(xué)家共同合作，鑒定并合成了能夠進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的抑制劑分子的新IspH。

該團(tuán)隊(duì)證明，在體外對包括抗生素在內(nèi)的多種耐藥性細(xì)菌的臨床分離株進(jìn)行體外測試時(shí)，IspH抑制劑比目前同類最佳抗生素對免疫系統(tǒng)的殺傷活性和特異性更高。在革蘭氏陰性細(xì)菌感染的臨床前模型中，IspH抑制劑的殺菌作用優(yōu)于傳統(tǒng)的泛抗生素，并且顯示所有測試的化合物對人類細(xì)胞無毒害作用。

免疫激活是DAIA策略的第二道攻擊線。我們相信，這種創(chuàng)新的DAIA策略可能代表著世界上對抗AMR的潛在里程碑，在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統(tǒng)的自然力量之間產(chǎn)生協(xié)同作用。

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