2019年9月9日-10日，蘇州CMC-Expo China 2019順利開展，美迪西工藝部副總裁馬建國博士發(fā)表演講《綠色化學(xué)技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用》。在這里我們采訪到馬博士。馬博士在采訪中給我們普及了綠色化學(xué)的研發(fā)生產(chǎn)策略相關(guān)知識并介紹了它給藥研圈帶來的影響。
馬建國
美迪西工藝部副總裁
馬建國博士，上海美迪西生物醫(yī)藥工藝部副總裁，蘭州大學(xué)化學(xué)系的本科和碩士，蒙特利爾（University of Montreal）大學(xué)有機合成的博士，哈佛大學(xué)化學(xué)系博士后。馬博士有多年的一類新藥的研發(fā)經(jīng)驗，領(lǐng)導(dǎo)和參與了多項重大創(chuàng)新藥和仿制藥研究項目。馬博士也具有豐富的原料藥和中間體生產(chǎn)工藝研發(fā)的經(jīng)歷，開發(fā)了超過20多種原料藥和許多藥物中間體的具有成本優(yōu)勢和知識產(chǎn)權(quán)的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。同時，他大力發(fā)展包括連續(xù)性反應(yīng)和生物催化在內(nèi)的新技術(shù)并把這些技術(shù)應(yīng)用于商業(yè)化生產(chǎn)中。
Q&A
Q1:綠色化學(xué)的定義是什么，它所傳達的思想核心又是什么？
馬博士：
綠色化學(xué)的概念可以追溯到上個世紀80年代的美國，在1990年頒布的《污染預(yù)防法案》中正式被提出。當時這個概念主要關(guān)注的是化學(xué)研發(fā)生產(chǎn)與環(huán)境之間的關(guān)系，而我們今天提到的綠色化學(xué)，則多了一些維度的含義。
我認為綠色化學(xué)的核心理念主要體現(xiàn)在三點：第一是安全性，第二是減少“三廢”，第三是降低成本。對綠色化學(xué)更詳細的解釋，可以參考“綠色化學(xué)的12條原則”，該原則對綠色化學(xué)的概念和應(yīng)用都做了詳盡的闡釋。
Q2:在目前的合成工藝中，“綠色化學(xué)”是怎樣被實現(xiàn)的？
馬博士:
近年來很多的新興技術(shù)都是圍繞綠色化學(xué)而展開的，典型的有生物酶催化技術(shù)，連續(xù)性反應(yīng)，光氧化還原反應(yīng)，借氫反應(yīng)等等。
酶化學(xué)是當前國際化學(xué)的前沿領(lǐng)域，也有很大的發(fā)展空間，去年的諾貝爾獎也頒給了酶的定向演化。
Q3:酶化學(xué)技術(shù)是怎樣實現(xiàn)“綠色化學(xué)”宗旨的？發(fā)展酶化學(xué)技術(shù)的意義在哪里呢？
馬博士
酶化學(xué)指的是利用生物酶來催化化學(xué)反應(yīng)，這類反應(yīng)都是以水為溶劑，在水溶液中催化完成反應(yīng)的，而水可以說是最綠色的溶劑了；
第二，生物酶可以催化一些在傳統(tǒng)方法中需要高危條件，如高溫高壓才能合成的反應(yīng)，例如碳碳鍵的生成，這類反應(yīng)在生物酶的作用下可以條件溫和的完成，降低危險性和成本；
第三，生物酶技術(shù)可以進行立體選擇性反應(yīng)，例如一些有手性的分子結(jié)構(gòu)，提高了化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性；
除此之外，生物酶技術(shù)更重要的是能夠極大擴大藥物合成路徑，使許多用傳統(tǒng)合成技術(shù)難以合成的藥物很容易的在溫和反應(yīng)條件下合成出來，加上綠色環(huán)保的優(yōu)勢，所以說酶化學(xué)的發(fā)展意義重大。
Q4:酶催化技術(shù)的流程？常用的酶催化劑有哪些？
馬博士
酶的來源通常是通過微生物的發(fā)酵或動物細胞的培養(yǎng)，科學(xué)家們將設(shè)計好的酶基因序列通過這兩種表達系統(tǒng)來進行表達，得到具有結(jié)構(gòu)功能性的生物蛋白酶。
之后根據(jù)實際生產(chǎn)的需要，可以將含有酶細胞混懸液，或者分離得到的粗酶，或者純化酶加入反應(yīng)體系來催化化學(xué)反應(yīng)。
已經(jīng)工業(yè)化的酶催化劑有很多，最常見的三種是酯水解酶、酮還原酶、轉(zhuǎn)氨酶。
Q5:美迪西工藝部是如何踐行“綠色化學(xué)”的呢？如此這般可以為客戶，為醫(yī)藥企業(yè)帶來什么呢？
馬博士：
美迪西工藝部主要從事臨床前新藥、新上市原料藥、仿制藥以及從GMP標準中間體的研究開發(fā)、工藝優(yōu)化和規(guī)模化生產(chǎn)，為客戶提供化學(xué)、生產(chǎn)和控制解決方案的一體化服務(wù)。自2017年加入美迪西，組建工藝部業(yè)務(wù)團隊，我始終都將“綠色化學(xué)”的理念融入到工藝的探索設(shè)計以及生產(chǎn)流程當中。除了上面提到的酶化學(xué)以外，美迪西還將連續(xù)性反應(yīng)技術(shù)投入到工藝合成當中，可以安全的完成一些傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)釜所不能完成的高危反應(yīng)。除此之外，在合成路徑的探索上，我們也盡量避免高溫高壓的反應(yīng)條件，避免有毒廢物的產(chǎn)生，從設(shè)計思路上實踐“綠色化學(xué)”。
至于“綠色化學(xué)”可以為醫(yī)藥企業(yè)的客戶帶來的好處，那就太多了。首先，減少三廢，提高原子利用度可以節(jié)約用料，降低成本；反應(yīng)條件趨于溫和一方面可以節(jié)省制造高溫高壓等極端反應(yīng)條件而產(chǎn)生的開支，另一方面可以提高工藝安全性，降低火災(zāi)爆炸等發(fā)生的可能性；第三，不產(chǎn)生毒性物質(zhì)，無論對企業(yè)還是對消費者也都是更加安全的選擇。
Q6:美迪西工藝部還可以從哪些方面來優(yōu)化客戶的研發(fā)流程？
馬博士：
除綠色化學(xué)產(chǎn)業(yè)之外，美迪西工藝部擁有嚴格的質(zhì)量研究體系，能夠控制原料藥中基因毒雜質(zhì)和金屬元素雜質(zhì)含量，達到法規(guī)和ICH指導(dǎo)原則的要求，幫客戶順利放心的完成項目；我們還擁有cGMP的平臺，成功地為超過20家藥企研發(fā)了創(chuàng)新藥的原料藥或者用于一致性評價的仿制藥的原料藥，并且為創(chuàng)新藥公司研發(fā)了用于臨床試驗的GMP原料藥。
結(jié)語
“綠色化學(xué)”是一項利己利彼，造福社會的大工程，它不僅僅是一個口號，更是可以切實幫助企業(yè)長遠可持續(xù)發(fā)展的有效措施。美迪西工藝部門愿攜手與您一起在“綠色化學(xué)”的道路上積極探索，為API的合成增添一抹令人心曠神怡的綠色。
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