腫瘤是全球人類生命的主要危險(xiǎn)，近年來(lái)在中國(guó)的發(fā)病率及致死率持續(xù)上升，已成為公共衛(wèi)生系統(tǒng)的嚴(yán)重威脅。與此同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療、腫瘤免疫治療等新興技術(shù)帶來(lái)的突破性治療革新讓整個(gè)業(yè)界激動(dòng)。

　　為此，在DIA年會(huì)“創(chuàng)新腫瘤治療的突破性進(jìn)展及對(duì)中國(guó)企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的展望”專題會(huì)議上，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)、臨床機(jī)構(gòu)和藥監(jiān)審評(píng)部門的資深專家，以及報(bào)告者和聽眾間開展了一場(chǎng)別開生面的“頭腦風(fēng)暴”。

　　不同的思路、不同的戰(zhàn)略、不同的策略在此匯聚，以全球腫瘤治療的革命性進(jìn)展之“經(jīng)驗(yàn)為我用”，深入探討中國(guó)不遠(yuǎn)將來(lái)如何能在全球創(chuàng)新中確立自己的地位和特點(diǎn)，更好地造福于中國(guó)乃至世界腫瘤患者。

　　［宏觀］

　　全球趨勢(shì)

　　周彩存：伴隨診斷未來(lái)地位凸顯

　　●從前，Ⅲ期臨床是最重要的；現(xiàn)在，Ⅰ期臨床研究更為重要。

　　●如果企業(yè)用原有的臨床研究思路去做靶向藥物的研究，那么獲得的恐怕更多是失望。

　　●很多臨床研究都是Biomarker驅(qū)動(dòng)的研究，通過(guò)對(duì)Biomarker的檢測(cè)招募到范圍更小的病人，提高研究成功率。但Biomarker檢測(cè)陰性并不完全代表這部分病人就不會(huì)從這個(gè)藥物獲益。作為藥廠，不但要研發(fā)藥物，還要研究相關(guān)Biomarker的檢測(cè)，這就是伴隨診斷，要建立自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　●判斷腫瘤進(jìn)展的RECIST標(biāo)準(zhǔn)一般是針對(duì)化療藥物的，用于靶向藥物不一定合適。

　　金太光：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提升新藥研發(fā)成功率

　　大量研究結(jié)果表明，大多數(shù)后期新藥研發(fā)的失敗是由于療效不確定。究其原因，往往是因?yàn)閷?duì)藥物靶點(diǎn)和疾病生物學(xué)之間的關(guān)系缺乏了解，這也是運(yùn)用傳統(tǒng)研發(fā)模式的必然結(jié)果。由于基礎(chǔ)和臨床的脫節(jié)，早期臨床和后期臨床的脫節(jié)，傳統(tǒng)的研發(fā)模式根本不能適應(yīng)靶向藥物的研發(fā)需求。

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的介入為我們扭轉(zhuǎn)低研發(fā)產(chǎn)出率這個(gè)不利局面提供了思路。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是以患者需求為中心，在實(shí)驗(yàn)室與臨床之間搭建一個(gè)雙向轉(zhuǎn)化的通道。

　　近年來(lái)，大型醫(yī)藥企業(yè)都在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)中添加了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念，目的是提高新藥研發(fā)的成功率，降低新藥開發(fā)的成本。

　　［微觀］

　　公司案例

　　魯先平：“百姓用得起的新藥”立足于原創(chuàng)研發(fā)能力

　　創(chuàng)新藥物的研發(fā)具有重要性和緊迫性，研發(fā)創(chuàng)新藥的目的是為了滿足臨床需求，提高可及性和可承受性。

　　在美國(guó)這樣擁有全球最多的新型抗腫瘤藥和健全醫(yī)保體系的國(guó)家，腫瘤患者五年平均死亡率大概是10%，歐洲是25%，而創(chuàng)新機(jī)制藥物缺乏、價(jià)格不可承受、醫(yī)保體系缺失的中國(guó)則為50%。

　　2000年回國(guó)發(fā)展主要是看到生物科技日益受到國(guó)家重視的趨勢(shì)，深圳微芯生物科技目前專注于原創(chuàng)小分子藥物研發(fā)。其中,西達(dá)本胺作為全新作用機(jī)制的表觀遺傳調(diào)控劑已于去年獲批上市。

　　腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有腫瘤異質(zhì)性、腫瘤細(xì)胞可塑性、腫瘤干細(xì)胞樣、腫瘤免疫逃逸四個(gè)特點(diǎn)，這是我們目前無(wú)法治愈腫瘤的根本原因所在。而這四個(gè)障礙的關(guān)鍵調(diào)控就是通過(guò)表觀遺傳對(duì)染色質(zhì)的重編程效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)不同信號(hào)通路基因表達(dá)的改變。

　　表觀遺傳的重要不僅是因?yàn)樗闇?zhǔn)了腫瘤細(xì)胞本身，還通過(guò)調(diào)控腫瘤的微環(huán)境，有效地解決上述四個(gè)障礙。

　　西達(dá)本胺具有直接抑制血液及淋巴腫瘤細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)并激活腫瘤細(xì)胞抗原特異(CD8 T細(xì)胞介導(dǎo))和非特異（NK細(xì)胞介導(dǎo)）的抗腫瘤細(xì)胞免疫，抑制腫瘤細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化及微環(huán)境的促耐藥及促轉(zhuǎn)移活性。

　　表觀遺傳研究史上的一個(gè)里程碑式的實(shí)驗(yàn)是2010年《Cell》雜志發(fā)表的一篇關(guān)于肺癌耐藥性研究的文章，由于腫瘤異質(zhì)性的存在或者某一組腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的存在，它們對(duì)于靶向治療不敏感，對(duì)于化療不敏感，但是對(duì)于表觀遺傳調(diào)控劑則是敏感的，所以如果三種治療聯(lián)合使用的話，應(yīng)該可以讓患者的生存期顯著延長(zhǎng)。

　　于順江：發(fā)展源于創(chuàng)新和國(guó)際化

　　恒瑞目前有近9000名員工，研發(fā)從早期開發(fā)到臨床研究團(tuán)隊(duì)共1300人。公司正在從小分子仿制藥向創(chuàng)新藥企業(yè)過(guò)渡，從腫瘤領(lǐng)域逐漸延伸到更多疾病治療領(lǐng)域。

　　恒瑞多年前通過(guò)“請(qǐng)進(jìn)來(lái)”和“走出去”進(jìn)行產(chǎn)業(yè)布局：引進(jìn)國(guó)際化人才加強(qiáng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)，通過(guò)與跨國(guó)藥企的研發(fā)合作增強(qiáng)自身研發(fā)實(shí)力；將一些品種在美國(guó)、澳大利亞等歐美國(guó)家進(jìn)行申報(bào)和開展臨床研究，提高國(guó)際化水準(zhǔn)。

　　恒瑞很重視品種立項(xiàng)。2005年，小分子抗腫瘤靶向藥處于全球抗腫瘤藥領(lǐng)域的前沿，恒瑞通過(guò)國(guó)際合作獲得了阿帕替尼的開發(fā)權(quán)，產(chǎn)品在去年獲批上市。在這個(gè)過(guò)程中，不但提高了國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生的臨床試驗(yàn)?zāi)芰Γ闳鸬呐R床試驗(yàn)結(jié)果也得到了國(guó)際同行認(rèn)可。

　　創(chuàng)新的過(guò)程中不斷和臨床專家溝通，研發(fā)那些臨床尚未被滿足的需求，不斷豐富腫瘤產(chǎn)品線，不但立足于小分子靶向藥物，還不斷向生物大分子邁進(jìn)。

　　楊建新：新藥研發(fā)一定要尋求差異化優(yōu)勢(shì)

　　公司成立之初，就立志要做就做全球最好的抗癌新藥，在抗腫瘤藥研發(fā)過(guò)程中篩選患者和尋求差異化優(yōu)勢(shì)非常重要。

　　我們?cè)谒幬镅邪l(fā)的每個(gè)階段都進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果不好的就停掉，以最大限度地節(jié)省資源、少走彎路。如果國(guó)外最新的藥物專利發(fā)表后，我們很快就能進(jìn)行解析，并跟自己正在開發(fā)的藥物進(jìn)行對(duì)比，如果發(fā)現(xiàn)我們研發(fā)的新藥沒(méi)有國(guó)外的好，就堅(jiān)決放棄，重新設(shè)計(jì)新的藥物。

　　龔兆龍：逆向思維降低新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

　　腫瘤藥中，超過(guò)50%的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗原因，在于參與臨床試驗(yàn)的患者人群缺乏針對(duì)性。我們進(jìn)行腫瘤藥物研發(fā)的思路是倒過(guò)來(lái)的——從傳統(tǒng)的從靶點(diǎn)出發(fā)改為從大量腫瘤病人的基因組大數(shù)據(jù)出發(fā)，厘清了患者、藥物和基因之間的關(guān)系就是精準(zhǔn)醫(yī)療。

　　在過(guò)去幾年，我們建立了全球最大的肝癌原代細(xì)胞庫(kù)，這些細(xì)胞株來(lái)源于中國(guó)肝癌病人，包含病人腫瘤組織的基因信息。我們可以用數(shù)百株細(xì)胞株評(píng)估藥物的有效性，并根據(jù)對(duì)藥物敏感的細(xì)胞株的腫瘤基因組大數(shù)據(jù)綜合分析結(jié)果，針對(duì)其共同信號(hào)通路尋找生物標(biāo)記物。

　　在后續(xù)的臨床研究中，由于我們知道了藥物在腫瘤病人中大致有效率，并有明確的生物標(biāo)記物找到這些有效病人群體。因而可以預(yù)見，以患者基因組大數(shù)據(jù)出發(fā)的逆向思維指導(dǎo)的新藥開發(fā)，將大大提高成功率，降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　［支招］

　　經(jīng)驗(yàn)與思考

　　彭健：研發(fā)公司需要有力的項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)者

　　大型跨國(guó)公司的臨床研發(fā)項(xiàng)目都有一個(gè)核心項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，其項(xiàng)目負(fù)責(zé)人作為領(lǐng)頭人一般由醫(yī)學(xué)人員承擔(dān)，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)是由注冊(cè)、臨床開發(fā)戰(zhàn)略、醫(yī)學(xué)事務(wù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、市場(chǎng)、臨床運(yùn)營(yíng)、藥理毒理、藥學(xué)等方面專家組成的多功能協(xié)作團(tuán)隊(duì)，他們負(fù)責(zé)制定和評(píng)估產(chǎn)品臨床開發(fā)路徑、決策模式和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及控制，進(jìn)而對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，判斷產(chǎn)品是否值得開發(fā)。

　　企業(yè)在立項(xiàng)時(shí)一定要有一個(gè)清晰的適應(yīng)證定位和開發(fā)模式：該腫瘤適應(yīng)證的迫切臨床需求是什么？支持這個(gè)適應(yīng)證臨床開發(fā)可能成功的依據(jù)是什么？臨床開發(fā)潛在價(jià)值及臨床獲益的程度有多大？采取什么臨床開發(fā)模式的上市速度最快、投入最小、風(fēng)險(xiǎn)最低、效率最高？每個(gè)開發(fā)模式有何風(fēng)險(xiǎn)？如何控制風(fēng)險(xiǎn)？這些都是核心問(wèn)題。

　　楊志敏：企業(yè)應(yīng)多關(guān)注 “雪中送炭”的品種

　　近年來(lái)，我國(guó)抗腫瘤藥臨床申報(bào)量處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的高度，創(chuàng)新性也在不斷增強(qiáng)，國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)逐漸從改構(gòu)產(chǎn)品轉(zhuǎn)向新靶點(diǎn)和新機(jī)制的突破，針對(duì)全新靶點(diǎn)的小分子藥、ADC、PD-1等品種亦有申報(bào)。

　　西達(dá)本胺以Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)獲有條件批準(zhǔn)，可以看出我們?cè)趯徳u(píng)創(chuàng)新藥的過(guò)程中已經(jīng)不再是機(jī)械地要求企業(yè)按照既往的老套路，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)才能申報(bào)和獲批，隨著抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域的研發(fā)創(chuàng)新、設(shè)計(jì)創(chuàng)新的不斷推進(jìn)，從審評(píng)角度也要采取創(chuàng)新的模式。

　　科技創(chuàng)新的結(jié)果應(yīng)轉(zhuǎn)化為患者的實(shí)際獲益，以患者為核心、解決臨床需求是研發(fā)需首要考慮的問(wèn)題。建議企業(yè)充分關(guān)注疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)臨床研究和評(píng)價(jià)的價(jià)值，重視基礎(chǔ)研究并積極進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化；高度關(guān)注生物標(biāo)記物在臨床研發(fā)各期的應(yīng)用；善于積累和應(yīng)用數(shù)據(jù)為模型和模擬做準(zhǔn)備，提高研發(fā)的可預(yù)測(cè)性；充分借鑒同類產(chǎn)品及國(guó)外的研究數(shù)據(jù)，重視上市后的安全性監(jiān)測(cè)。

　　從評(píng)價(jià)者的角度，針對(duì)“雪中送炭”、“錦上添花”和“百花齊放”三種不同類型的新藥審評(píng)思路完全不同，面對(duì)目前無(wú)藥可治的疾病，一旦這樣類似“雪中送炭”的品種有很好的數(shù)據(jù)產(chǎn)生，采用有條件批準(zhǔn)是可行的。

　　企業(yè)需要以滿足臨床需求為研發(fā)目標(biāo)，尤其關(guān)注具有中國(guó)特色的瘤種。比如，肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等，同時(shí)也鼓勵(lì)企業(yè)研制孤兒藥及兒童用藥。

　　CDE也希望通過(guò)加大溝通交流的力度，針對(duì)“雪中送炭”類品種進(jìn)行研發(fā)策略和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的討論；以公開和明確的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則增加審評(píng)的公開透明度。

　　［總結(jié)］

　　“頭腦風(fēng)暴”

　　1 需要建立一個(gè)企業(yè)、臨床研究機(jī)構(gòu)、審評(píng)機(jī)構(gòu)、CRO及研發(fā)機(jī)構(gòu)的合作平臺(tái)，共同探討中國(guó)創(chuàng)新的思路、模式和政策制定等重大問(wèn)題，并進(jìn)行具體的項(xiàng)目合作。要加強(qiáng)國(guó)內(nèi)有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究實(shí)力的臨床機(jī)構(gòu)和專家與企業(yè)的合作，尋求合理的合作模式。

　　2 企業(yè)要充分關(guān)注臨床研究模式的重大轉(zhuǎn)變，了解決定當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)尤其是臨床開發(fā)的成功和效率的驅(qū)動(dòng)力（如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療）和未來(lái)學(xué)科發(fā)展方向，確定產(chǎn)品線開發(fā)模式和重點(diǎn)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，通過(guò)國(guó)際合作來(lái)整合資源，并促進(jìn)國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)程和國(guó)際市場(chǎng)的開拓。

　　3 從項(xiàng)目適應(yīng)證定位角度考慮，項(xiàng)目開發(fā)要關(guān)注全球高發(fā)瘤種的中國(guó)特殊性（如生物標(biāo)記物特殊性、臨床實(shí)踐的差異性等），以進(jìn)行試驗(yàn)人群選擇和方案設(shè)計(jì)，同時(shí)要高度關(guān)注針對(duì)中國(guó)特殊腫瘤（如肝癌、胃癌和食管癌等）獨(dú)特靶標(biāo)、生物標(biāo)記物相關(guān)藥物開發(fā)，或采用已上市靶向治療藥結(jié)合其作用靶點(diǎn)，在上述相關(guān)中國(guó)特殊腫瘤進(jìn)行臨床開發(fā)。

　　4 在國(guó)家藥監(jiān)管理和技術(shù)審評(píng)部門對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥對(duì)難治性中國(guó)特殊瘤種臨床急迫需求滿足程度、利弊權(quán)衡越來(lái)越關(guān)注，其臨床技術(shù)要求日趨靈活和明確的今天，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這些中國(guó)特殊瘤種開發(fā)的創(chuàng)新和投入力度，提升臨床研究的質(zhì)量和對(duì)患者安全風(fēng)險(xiǎn)的控制，并加強(qiáng)與審評(píng)審批機(jī)構(gòu)的交流。

　　5 為大幅度提升企業(yè)創(chuàng)新的成功率、效率、風(fēng)險(xiǎn)管理和進(jìn)行項(xiàng)目的科學(xué)評(píng)估，制定創(chuàng)新藥項(xiàng)目的臨床開發(fā)計(jì)劃和進(jìn)行科學(xué)的項(xiàng)目管理，顯得越來(lái)越重要和緊迫。

　　6 中國(guó)迫切需要?jiǎng)?chuàng)新性的研發(fā)模式和思路，思路決定出路。