PD-1抑制劑成“抗癌神器”，國內外企業進展如何？

2015-07-21

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隨著免疫療法以不可抵擋之勢席卷癌癥治療領域，PD-1抑制劑成了最耀眼的重磅藥物之一。這其中最有名的當屬百時美施貴寶（BMS）研發的Opdivo（nivolumab）以及“老對頭”默沙東家Keytruda（pembrolizumab）。

去年，Opdivo和Keytruda分別于9月和12月作為治療黑色素瘤的PD-1抑制劑獲得FDA的批準。然而，業界認為，黑色素瘤適應癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細胞肺癌（NSCLC）。

BMS與默沙東的你追我趕
好消息很快到來。今年3月初，Opdivo獲得美國FDA審批通過，用于治療化療后依然進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌。從申請到獲批用了不到一周的時間，由此創下了史上最快創新藥審批記錄。

在不久前舉辦的第51屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，BMS和默沙東紛紛開啟刷屏模式，公布了一系列各自PD-1藥物治療不同癌癥中的喜人成果。兩家公司你追我趕的火藥味越來越濃。不過總的來說，BMS似乎總是快默沙東那么一點點。

6月中旬，BMS的Opdivo喜獲歐盟批準治療晚期黑色素瘤，使其成為首個撬開歐洲市場的PD-1免疫療法，同時也是首個成功拿下日本、美國、歐盟3大主要市場的PD-1免疫療法。而同時令人期待的是，Opdivo肺癌申請極有可能在7月份獲批，成為歐洲市場首個治療非小細胞肺癌的PD-1免疫療法。

多家制藥巨頭搶占PD-1市場
當然，這么牛的藥不可能只有這兩家制藥巨頭在爭搶，安進、禮來等也紛紛涉足。去年12月，安進與默沙東簽署免疫腫瘤學戰略合作，調查癌癥疫苗T-vec與PD-1免疫療法Keytruda聯合用于晚期黑色素瘤的治療。近日，雙方擴大合作，將該免疫雞尾酒用于復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療，同時啟動該免疫雞尾酒治療晚期黑色素瘤的III期臨床研究。

禮來公司在PD-1領域的布局很有意思。今年年初，禮來竟然同時與上述兩個“死對頭”簽署了腫瘤免疫療法的試驗協議，用以評估該公司的腫瘤藥與PD-1抑制劑的聯合治療作用。

禮來和默沙東將合作開發Keytruda和Pemetrexed或Necitumumab作為非小細胞肺癌的一線療法，以及Keytruda和Ramucirumab在多種腫瘤的聯合應用。禮來和BMS簽訂合作協議的內容是，將開發Opdivo和Galunisertib的復方用于腦瘤、肝癌、肺癌的治療，具體細節并未透露。“左手禮來，右手默沙東”的戰略真是飽含深意的一項布局。

國內：備受關注，成果逐漸浮現
說了這么多國外的情況，把目光放回到國內。從報道的角度來說，媒體對PD-1抑制劑的偏好明顯提升，除了網站、報紙、公眾號外，2015年6月14日，中央電視臺《新聞直播間》做了一期關于“PD1抗體成為腫瘤治療主流方向” 的專題報道。

據當期節目介紹，陳列平教授鑒定腫瘤周邊免疫抑制分子PD-1/PD-L1，并進一步研發單克隆抗體的相關工作；陳列平教授發現PD-L1蛋白與免疫細胞受體PD-1結合形成類似汽車剎車的作用，使本應攻擊腫瘤細胞的免疫細胞停止了工作。基于這一原理，陳教授團隊通過單克隆抗體，拮抗PD-1與PD-L1之間的結合，從而喚醒免疫細胞，保護淋巴細胞的活性，通過患者自身的免疫系統來攻克癌細胞；目前已經證明這種治療對皮膚癌、胃癌、膀胱癌等十幾種晚期癌癥起作用，平均有效率在30%—50%之間，其中5%左右的病人出現副反應，不管是療效還是安全系數方面，這種療法都遠遠優于傳統療法，不管是放療、化療還是靶向治療。

從公司的角度來說，國內企業也取得了一定的進展。6月5日，百濟神州宣布其針對晚期腫瘤治療的BGB-A317臨床一期試驗已經入組了第一位患者。百濟神州是一家致力于靶向和免疫腫瘤創新藥物研發的公司，BGB-A317是一個高選擇性的強效的全人源的抗PD-1的單克隆抗體候選藥物。

除了百濟神州，泰州君實生物醫藥科技有限公司的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液已提交CFDA審批，目前處在藥品注冊的“在審批”階段。此外，有傳言稱恒瑞醫藥的SHR1210可能是抗PD-1的藥物，目前也處于 “在審評”階段。