QTPP

首先，我們需要確定產(chǎn)品質量目標(Quality Target Product Profile,QTPP)，它包括臨床使用條件、給藥途徑、劑型和傳遞系統(tǒng)；劑量規(guī)格；藥物有效成分的釋放或傳遞，以及影響藥物藥代動力學的屬性；藥品在有效期內的產(chǎn)品質量標準(如純度、穩(wěn)定性和藥物釋放等)；以及生產(chǎn)成本。舉個例子。對于一個注射劑，需要考慮：在臨床使用時是否需要溶于溶液稀釋后再給藥?稀釋溶液pH是否會影響藥物穩(wěn)定性?如果該藥品是滴注給藥，那么多長時間放置，可以保證藥物的穩(wěn)定性?還要考慮到：如果病床靠近窗口，在太陽的照射下，滴注樣品仍然需要穩(wěn)定等。QTPP通常需要公司的各部門一起討論，并由各部門批準。除了制劑開發(fā)部門，還包括臨床研發(fā)部門、臨床前研究(藥代和毒理研究)部門、藥事法規(guī)部門、工業(yè)生產(chǎn)部門等。

CQA

QTPP明確之后，便要查詢相關資料，或開展試驗來確定藥物的理化和生物學性質(即處方前研究)，再結合醫(yī)學、市場、運營、法規(guī)需求，確定生產(chǎn)出質量穩(wěn)定、療效可靠產(chǎn)品的關鍵質量屬性(Critical Quality Attributes, CQA)。關鍵質量屬性反映的是成品在內的產(chǎn)出物料(中間體)的某種物理、化學、生物學等性質或特征，當這一性質或特征在一個適當?shù)南薅?、范圍或分布內，才能確保預期的產(chǎn)品質量。屬性是否關鍵，取決于當該屬性超出可接受范圍時對患者引起的傷害程度。比如有效成分鑒定、含量、含量均勻性、降解產(chǎn)物、殘留溶劑、水分含量、藥物釋放、粒徑、溶出度等。在這個過程中，會形成CQA報告，關鍵質量屬性的認定需要得到整個開發(fā)團隊(藥企各部門)的認可。根據(jù)這些關鍵質量屬性和處方前研究報告，制劑開發(fā)團隊將起草制劑產(chǎn)品開發(fā)策略，在得到制劑部門管理層認可后，進入產(chǎn)品開發(fā)階段。

小試開發(fā)

產(chǎn)品開發(fā)首先要在小試規(guī)模進行。由于在這個時期的原料藥來源非常有限，制劑開發(fā)通常以配方研究為主，伴以手工制備。主要根據(jù)物理藥劑理念，探索哪些原料藥的性質、輔料性質以及不同制劑概念將會對制劑產(chǎn)品的關鍵質量屬性有顯著影響，同時對技術瓶頸攻關。對于一些新型制劑的功能需求，還需考慮添加功能輔料。需要注意的是，功能輔料的選擇必須在FDA公布的“質”和“量”的范圍。

工藝開發(fā)

在小試開發(fā)基本達到開發(fā)要求，所制備的產(chǎn)品基本符合產(chǎn)品關鍵質量屬性要求后，制劑開發(fā)工作進入工藝開發(fā)階段。在此過程，主要是根據(jù)產(chǎn)品關鍵質量屬性，確定生產(chǎn)工藝路線，同時根據(jù)工藝的需求調整輔料。工藝開發(fā)的主要成果是確認關鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)范圍。值得一提的是，在制劑開發(fā)過程中，隨時需要考慮產(chǎn)業(yè)化的可行性。比如，制劑研發(fā)人員應盡量選用成熟、重現(xiàn)性好、簡單、低成本工藝。選擇的工藝及設備需要得到生產(chǎn)部門的確認，所選擇的輔料需與生產(chǎn)部門一致。筆者的經(jīng)驗是，制劑開發(fā)部門最好使用生產(chǎn)部門的輔料進行處方開發(fā)和工藝開發(fā)，選擇的生產(chǎn)工藝及設備需要考慮生產(chǎn)部門的可行性。比如筆者曾經(jīng)歷過的情況，由于日本與美國對PEG6000的定義不同，同一公司內部不同部門使用不同輔料，造成技術轉移時出現(xiàn)困惑。所以，若不關注輔料來源，必然會影響到研發(fā)階段與上市后批量生產(chǎn)時產(chǎn)品的質量差異。

工藝放大

在制劑產(chǎn)品的工藝路線確定后，產(chǎn)品開發(fā)進入工藝放大階段。在這個階段，主要根據(jù)中試生產(chǎn)和商業(yè)生產(chǎn)批次規(guī)模，對關鍵工藝參數(shù)進行優(yōu)化，同時也會根據(jù)工藝的需求進一步調整輔料;也運用數(shù)學模型、統(tǒng)計方法等(如可能，運用在線分析系統(tǒng)PAT)，確認關鍵工藝步驟及其參數(shù)范圍，在此過程中還有必要在關鍵工藝步驟的參數(shù)范圍邊緣生產(chǎn)批次;確認關鍵工藝步驟所可能產(chǎn)生的風險，并建立風險控制步驟。

技術轉移

制劑開發(fā)的最終目的是將所開發(fā)的產(chǎn)品處方和工藝移交給生產(chǎn)部門進行生產(chǎn)，這個制劑研發(fā)部門與制劑產(chǎn)品生產(chǎn)部門的交接過程，稱為技術轉移。通常，技術轉移首先需要起草技術轉移方案，應根據(jù)公司規(guī)定的模版，先由制劑研發(fā)部門起草，然后由生產(chǎn)部門審閱，并由雙方簽字確定。如生產(chǎn)工藝比較復雜，可由研發(fā)部門進行預生產(chǎn)一定的批次量，再轉移給生產(chǎn)部門。技術轉移一般生產(chǎn)三批：第一批由研發(fā)人員負責生產(chǎn)，稱為演示批;第二批由雙方共同負責生產(chǎn)，稱為交接批;第三批由生產(chǎn)部門負責生產(chǎn)，稱為驗收批。

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