仿制藥的研發(fā)流程

一、綜述

根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。

如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：

1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問(wèn)題。

2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。

分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對(duì)比研究。

1.安全性“同”：

對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。

2.有效性“同”：

對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑(包括干混懸劑)，溶出曲線是主要的控制指標(biāo)[1];對(duì)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無(wú)絮凝現(xiàn)象;對(duì)于局部用制劑(如鼻噴霧劑)，粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比;粒度分布對(duì)比;滲透壓及黏度對(duì)比。

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少;制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度;在做成制劑的過(guò)程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)說(shuō)明;穩(wěn)定性方面可通過(guò)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)說(shuō)明。

美迪西生物醫(yī)藥在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方面，具有豐富的仿制藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，可以提供：參比制劑和仿制藥的質(zhì)量全面比對(duì)、處方工藝二次開(kāi)發(fā)服務(wù)、動(dòng)物BE服務(wù)等服務(wù)；報(bào)告模板和SOPs方面，能夠符合客戶要求完成相應(yīng)分析條款，提供準(zhǔn)確及合規(guī)的文件，提供可追溯性完整性等高質(zhì)量原始數(shù)據(jù)，符合NMPA的要求。

二、 仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總

(從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)間為10—12個(gè)月)

三、 仿制藥的研發(fā)具體步驟：

(一) 產(chǎn)品信息調(diào)研

　　(二) 前期準(zhǔn)備(約一個(gè)月完成)：

1、 參比制劑的采購(gòu)

2、 原料采購(gòu)

可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量較好的(需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同及長(zhǎng)期供貨協(xié)議等證明性文件)。

3、 色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)

在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家;對(duì)照品的種類(含異構(gòu)體);對(duì)照品的規(guī)格;對(duì)照品的用途(UV或含測(cè)用);對(duì)照品采購(gòu)量(注明價(jià)格)。

4、 輔料采購(gòu)：

5、 包材的采購(gòu)：

在參比制劑購(gòu)買(mǎi)以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類(廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件)：包材的種類(口服或注射級(jí));包材的規(guī)格(包裝規(guī)格);包材藥用標(biāo)準(zhǔn)(藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn));采購(gòu)量。此項(xiàng)工作可放緩。

　(三) 處方工藝研究

1、 原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)

2、 處方工藝摸索

2.1 輔料相容性試驗(yàn)

(1)口服固體制劑：

通過(guò)前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件沒(méi)有太多要求時(shí)：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗(yàn);若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗(yàn);若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對(duì)原料性質(zhì)完全不了解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)輔料及保存條件有特殊要求時(shí)：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對(duì)簡(jiǎn)單一些。

例：經(jīng)過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX    XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗(yàn)。分別于0天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

(2)液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

2.2 處方篩選

(一般采用單因素試驗(yàn)的方法，必要時(shí)候可采用正交法)

通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識(shí)。

(1)固體口服制劑：

(2)液體制劑：

3、 初步驗(yàn)證工藝

3.1 三批小試

用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。

3.2 樣品檢驗(yàn)

檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品合格，確定處方工藝;產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。

3.3 確定處方工藝

在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4、 中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證

根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。

4.1 中試批量：

根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù);液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同;批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。

4.2 中試生產(chǎn)：

用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品;填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。

4.3 工藝驗(yàn)證：

收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、工藝驗(yàn)證證書(shū)。

　　(四) 質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證;質(zhì)量對(duì)比研究;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

1、 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定

可稱為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立”，此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成。

1.1    遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原研標(biāo)準(zhǔn)、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢?)和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增(助)溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。

對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法。

1.2若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)方法的可行性;如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義)，來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性。

判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。

無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。

1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證

具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證(在中試之前完成)

①在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。

在這時(shí)，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用;在原因無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開(kāi)展過(guò)程。

②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

2.2 系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證

在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。

驗(yàn)證項(xiàng)目(品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同)：

性狀;鑒別(理化鑒別和光譜鑒別);一般檢查項(xiàng)(按中國(guó)藥典制劑通則);微生度檢測(cè)(需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn));溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證;

有關(guān)物質(zhì)(需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn));含量測(cè)定(需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn))、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。

其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。

有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)適用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：雜質(zhì)對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣的峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)(高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等)、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè))。

檢測(cè)限與定量限：

一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。信噪比10：1，為定量限;信噪比為3：1，為檢測(cè)限。

線性范圍：

一般做5~7個(gè)濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對(duì)于自身對(duì)照濃度)的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方程。

若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試

驗(yàn)(以定量限為起始濃度點(diǎn))，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。

精密度：

包括重復(fù)性和中間精密度。重復(fù)性：6份供試品;中間精密度：不同時(shí)間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性試驗(yàn)的6個(gè)數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。

溶液穩(wěn)定性：

準(zhǔn)確度：

一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開(kāi)，不可以用原料來(lái)代替。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替(自身對(duì)照，如1%對(duì)照，0.5%對(duì)照，0.1%對(duì)照)。

在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過(guò)程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)(均約5~10%)，這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致;降解物是否有差異;檢查方法對(duì)兩者的專屬性差別(由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方法)。平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià)研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問(wèn)題：