自國(guó)家啟動(dòng)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作以來，改劑型、改鹽基等藥物開展一致性評(píng)價(jià)工作就一直在爭(zhēng)議聲中徘徊。業(yè)界普遍關(guān)心的是，與原研藥不完全一致的仿制藥品如何選擇參比制劑，以及是否要開展臨床有效性試驗(yàn)等棘手問題。為此，不少企業(yè)這兩年躊躇不前，其創(chuàng)新的方向、速度并未跟上產(chǎn)業(yè)主流，這是創(chuàng)新的迷霧。
11月7日，CFDA連發(fā)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中改鹽基藥品評(píng)價(jià)一般考慮的意見》和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中改劑型藥品（普通口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮的意見》兩個(gè)征求意見稿，加上此前發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮的意見》，這三份補(bǔ)充性文件要求從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等多方面分析論證變更的科學(xué)性、合理性和必要性，為企業(yè)導(dǎo)航。

分析異同與優(yōu)劣

在仿制藥一致性評(píng)價(jià)大潮中，解決歷史問題是必須面對(duì)的考驗(yàn)。改劑型、改鹽基藥物就是在補(bǔ)歷史課。其中，參比制劑就是首要難題。11月4日，中檢院宣布仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作平臺(tái)參比制劑備案系統(tǒng)正式上線運(yùn)行。不過，從其公布的數(shù)據(jù)來看，目前所有需在2018年底前完成的口服固體制劑的藥品備案率僅為6.5%，如何加快開展與參比制劑的對(duì)比研究迫在眉睫。
對(duì)此，《意見稿》明確要求改劑型藥品“與原研劑型參比制劑系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩者的異同與優(yōu)劣”，并要求與其質(zhì)量相當(dāng)。同樣，改鹽基藥品也應(yīng)與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。
上海某醫(yī)藥科技有限公司總裁告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者：“這些配套文件對(duì)企業(yè)來說是很大的利好。”他認(rèn)為，政策面已非常清晰。雖然離完成289個(gè)口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)工作的最后時(shí)限僅剩近兩年時(shí)間，但劑型、規(guī)格和酸根改變等品種參比制劑的認(rèn)定就面臨很大困難。
創(chuàng)新要新，仿制藥要同，改良要優(yōu)。從產(chǎn)業(yè)層面來看，業(yè)界認(rèn)為《意見稿》較為科學(xué)。有企業(yè)負(fù)責(zé)人稱：“藥企可根據(jù)自己的情況判斷取舍，今后開發(fā)仿制藥時(shí)，就不可能像過去那樣，為了招標(biāo)等因素違背藥物性質(zhì)，想方設(shè)法去改變劑型或改鹽基。”
西安某公司董事長(zhǎng)張博士表示：“改劑型、改鹽基都是歷史遺留下來的問題。當(dāng)時(shí)有提法說，國(guó)外一種原料藥平均對(duì)應(yīng)的有6種以上制劑，滿足不同病人的需求，而我國(guó)只有2~3種，改鹽基是差異化，是仿創(chuàng)結(jié)合，既有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，研發(fā)投入又不大，適合中國(guó)當(dāng)時(shí)的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)情況。”他坦言，在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的大背景下，企業(yè)能活到最后就是勝利。
藥品上市的基本原則就是安全有效，藥品無效也是最大的不安全。可見今后藥品提質(zhì)必須依靠扎實(shí)的科學(xué)研究、可靠的臨床試驗(yàn)和有效的監(jiān)督管理。

強(qiáng)化BE試驗(yàn)

上述《意見稿》還回答了行業(yè)爭(zhēng)議的“是否要開展臨床有效性試驗(yàn)”的問題。按要求，對(duì)改劑型藥品，以生物等效為立題依據(jù)且不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的，需進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)；如果改變藥代動(dòng)力學(xué)行為，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究及臨床試驗(yàn)。
張博士解釋道：“當(dāng)時(shí)，國(guó)家推行GMP改造，企業(yè)投入巨大，需要品種滿足生產(chǎn)。現(xiàn)要求這些藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量一致，很多企業(yè)或產(chǎn)品沒有實(shí)質(zhì)性提升的就會(huì)被淘汰。我認(rèn)為，改劑型、改鹽基藥物應(yīng)重點(diǎn)放在BE一致性上，這類藥質(zhì)量不可能都一致，但BE有可能一致。畢竟這些藥物在滿足臨床用藥，保證患者用藥有效、安全、降低醫(yī)藥成本方面起到了作用。”
更何況，因招標(biāo)、單獨(dú)定價(jià)等因素，過去通過改規(guī)格、改劑型、改酸根、改堿基等方式改良的品種并非都是基于臨床用途和需求的考慮。廖文勝稱：“以前改劑型藥物主要的考驗(yàn)是生物能否等效，如果這個(gè)藥物改劑型后生物等效是可能的，否則就需要通過做臨床試驗(yàn)明確療效優(yōu)勢(shì)，這給藥企指出了方向。”
據(jù)了解，改酸根等問題更為復(fù)雜，涉及到臨床有效性和生物等效性，需要更多的證據(jù)鏈。目前BE試驗(yàn)資源緊缺就是最棘手的問題。國(guó)內(nèi)某大型制藥集團(tuán)研發(fā)負(fù)責(zé)人表示：“對(duì)于改劑型等藥物的一致性評(píng)價(jià)，按照國(guó)際上通行的辦法是做PK就能證明其臨床的安全性和有效性。如果確實(shí)在生物利用度方面有略高或略低的情況，是可通過劑量調(diào)整來滿足其生物利用度一致的。當(dāng)然，這要看企業(yè)研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)在哪，如果是要提高產(chǎn)品的臨床療效，則還是要通過臨床試驗(yàn)的深入研究來實(shí)現(xiàn)。”