2015年FDA批準(zhǔn)的新分子藥物(NME)創(chuàng)歷史紀(jì)錄，僅比因?yàn)閷?shí)行PDUFA清理大量積壓審批的特殊年份1996年低。技術(shù)在快速成熟，研發(fā)策略、市場(chǎng)需求、監(jiān)管和支付政策三方的磨合比十年前顯著改善，這令2016年充滿希望。雖然物理大師波爾曾經(jīng)說過“預(yù)測(cè)很難”，尤其是未來，但是未來就是用來預(yù)測(cè)的。制藥工業(yè)的2016年將在哪些方面發(fā)生重大事件呢?

IO繼續(xù)最熱、多點(diǎn)開花

腫瘤免疫療法(IO)無疑將是2016年最具看點(diǎn)的領(lǐng)域。一是多數(shù)投資者認(rèn)同這個(gè)治療策略，所以仍然會(huì)有大量資本流入;二是這個(gè)領(lǐng)域十分復(fù)雜，仍有大量意外發(fā)現(xiàn)在等待制藥行業(yè)。

IO領(lǐng)域最成熟的哨卡抑制劑的適用范圍會(huì)被更清晰地定義。除了已經(jīng)成為黑色素瘤的一線藥物，PD-1抗體很有可能進(jìn)入肺癌一線治療，Opdivo/Yervoy組合明年有望成為第一個(gè)無化療肺癌一線療法。另外，PD-1抗體以及它們與其它傳統(tǒng)療法組合的適應(yīng)癥可望擴(kuò)展到多種血液和實(shí)體腫瘤。

明年制藥界很可能找到CAR-T在實(shí)體瘤應(yīng)答的關(guān)鍵因素。腫瘤治療極少有CAR-T這樣的顛覆性線索，因此制藥界掘地三尺也會(huì)找出實(shí)體瘤的應(yīng)答密碼。即使CAR-T最后證明無法治療實(shí)體腫瘤，制藥工業(yè)不花幾百上千億美元之前決不會(huì)善罷甘休。

小分子免疫療法將開始成為主流。雖然最領(lǐng)先的IDO和STING并不一定成功，但與CAR-T一樣，小分子免疫療法會(huì)得到制藥工業(yè)最強(qiáng)力的支持。大家可以期待大量T細(xì)胞激活劑進(jìn)入臨床。

CRISPR-Cas9是今年最受關(guān)注的新技術(shù)。明年CRISPR-Cas9技術(shù)會(huì)被快速優(yōu)化，變得更加精準(zhǔn)、編輯效率更高。這個(gè)技術(shù)不僅會(huì)被廣泛用于靶點(diǎn)確證，在CAR-T等細(xì)胞療法和基因療法中也會(huì)成為重要工具。

但是，這種威力巨大的治療手段，安全性是個(gè)巨大隱患。雖然現(xiàn)在CRISPR-Cas9還主要用于體外細(xì)胞，但已有報(bào)道有些病毒載體CRISPR-Cas9可以通過吸入編輯小鼠基因組而制造肺癌模型，這無疑是比霧霾和吸煙更危險(xiǎn)的致癌因素。CRISPR-Cas9帶來的倫理問題也已經(jīng)引起各國(guó)關(guān)注。對(duì)CRISPR-Cas9技術(shù)使用和產(chǎn)品儲(chǔ)存監(jiān)管將是2016年的一個(gè)議程。

此外，CRISPR-Cas9是10年之內(nèi)繼ZFN和TALENs之后第三個(gè)被發(fā)現(xiàn)的基因剪輯修復(fù)技術(shù)，所以難以想象CRISPR-Cas9之后再無新發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在學(xué)術(shù)界會(huì)全力尋找新的基因技術(shù)，比CRISPR-Cas9威力更大的體系有可能在短期內(nèi)出現(xiàn)。

可能失敗的開拓者

除了免疫療法，明年影響最大的在研產(chǎn)品應(yīng)該是禮來的阿爾茨海默病藥物Solanezumab、Intercept的NASH藥物OCA，以及諾華的心衰藥物Serelaxin。遺憾的是，這三種藥物明年即將結(jié)束的關(guān)鍵Ⅲ期臨床都有較大可能失敗。

粉狀蛋白假說在bapineuzumab、solanezumab、和semagacestat多個(gè)臨床試驗(yàn)失敗后將面臨終審判決。如果Solanezumab的EXP3試驗(yàn)失敗，不僅禮來、百健、羅氏這些開發(fā)粉狀蛋白抗體的廠家會(huì)受到重創(chuàng)，默沙東、阿斯列康等廠家的BACE抑制劑也會(huì)受到更深質(zhì)疑。甚至整個(gè)AD領(lǐng)域都將需要重新布局，Tau或許會(huì)取代粉狀蛋白成為新核心。

NASH是今年非常活躍的一個(gè)領(lǐng)域，多個(gè)大藥廠進(jìn)入這個(gè)潛在的巨大市場(chǎng)。但是，我們對(duì)NASH的理解還很粗糙。OCA的Ⅲ期臨床的兩個(gè)一級(jí)終點(diǎn)有一個(gè)在Ⅱ期臨床沒有達(dá)到，一個(gè)只有微弱改善，OCA對(duì)LDL的負(fù)面影響也是一個(gè)潛在危險(xiǎn)，所以在更復(fù)雜的Ⅲ期臨床中OCA失敗的幾率很大。

Serelaxin情況類似，雖然獲得FDA突破性藥物地位，但第一個(gè)Ⅲ期結(jié)果撲朔迷離，業(yè)界似乎已經(jīng)忘了這個(gè)曾經(jīng)明日之星2016年還有話要說。

失敗是開拓者必須付出的代價(jià)，但未來只屬于開拓者。

一觸即發(fā)者

抗衰老藥物研發(fā)可能開始被制藥工業(yè)接受，而中樞神經(jīng)藥物可能會(huì)重返新藥主戰(zhàn)場(chǎng)。

衰老是多種慢性病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，現(xiàn)在抗衰老基礎(chǔ)研究和臨床開發(fā)路徑逐漸明晰，所以會(huì)有更多藥廠接受這個(gè)方向和策略。中樞神經(jīng)被遺棄多年，但由于是致殘的主要病因，依然是個(gè)巨大的市場(chǎng)。現(xiàn)在已經(jīng)有學(xué)者和消費(fèi)者組織呼吁藥監(jiān)部門給予中樞藥物優(yōu)惠審批政策，而基礎(chǔ)研究也在快速跟進(jìn)。一兩個(gè)催化事件就可以快速把投資者吸引到這個(gè)領(lǐng)域。

與巴西隊(duì)每屆世界杯都是奪冠熱門一樣，抗生素每年都可能突然成為研發(fā)熱門，但前提是人們對(duì)超級(jí)耐藥細(xì)菌的恐懼達(dá)到一定閾值。今年中國(guó)發(fā)現(xiàn)含MCR-1基因的革蘭氏陰性菌對(duì)多粘菌素已經(jīng)耐藥，突破現(xiàn)有抗生素的最后防線。

艱難摸索者

基因療法、RNA藥物可能還得繼續(xù)艱難地探索。藍(lán)鳥的貧血療法似乎在向中值回歸，心衰的基因療法也面臨層層風(fēng)雨。DNA修復(fù)效率依然是個(gè)技術(shù)障礙，即使能夠有效修復(fù)變異DNA，也不一定如原來想像的那樣可以一勞永逸。DMD的兩個(gè)藥物上市基本無望，可憐的小患者要為我們的“無能”繼續(xù)買單。Isis改名Ionis雖然不會(huì)再與濫殺無辜有膚淺的關(guān)聯(lián)，但開發(fā)救死扶傷的ASO藥物卻依然是困難重重。

新藥上市承壓

2016是美國(guó)大選年，在選民壓力下某些限制藥價(jià)政策有可能有根本性進(jìn)展。現(xiàn)在美國(guó)參議院已有一些動(dòng)議，但通過共和黨控制的眾議院難度不小。最有可能的形式是允許老年醫(yī)保(Medicare)與藥廠講價(jià)或允許藥房從國(guó)外進(jìn)貨。

雖然講價(jià)還價(jià)和全球自由貿(mào)易合情合理，但由于Medicare的超級(jí)購(gòu)買能力，藥廠在討價(jià)還價(jià)中完全是弱勢(shì)群體。多數(shù)新藥在美國(guó)開發(fā)、基礎(chǔ)研究也主要由美國(guó)納稅人支持，但美國(guó)藥價(jià)卻高于其它國(guó)家至少2倍以上的確不合理。但是，允許國(guó)外供貨會(huì)降低美國(guó)藥價(jià)，同時(shí)也不可避免地提高其它國(guó)家藥價(jià)，而廠家的總回報(bào)是資本投入的前提。

value-based medicine可能開始普及，翻譯成大白話就是“不甜不要錢”，支付部門只支付在患者中產(chǎn)生應(yīng)答的新藥。受到?jīng)_擊最大的將是me-too藥物和雖然機(jī)理新穎但價(jià)值有限的藥物，而PCSK9抑制劑和心衰藥物Entresto也可能因?yàn)槭褂萌藬?shù)巨大而受到支付部門的嚴(yán)格控制。這些限制藥價(jià)的政策如果明年成為現(xiàn)實(shí)，全球新藥上市速度將會(huì)放緩。

結(jié)語

新藥的開發(fā)周期雖然漫長(zhǎng)，但新藥的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移卻相對(duì)迅速，明年和今年的關(guān)注領(lǐng)域可能有較大差異。

“意外發(fā)現(xiàn)”是新藥的一個(gè)永恒特性，明年也不會(huì)成為“意外發(fā)現(xiàn)”的意外。復(fù)雜技術(shù)和激烈競(jìng)爭(zhēng)的最后結(jié)果是價(jià)值一目了然的新藥。

期待一個(gè)精彩的2016。