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美迪西固態篩選技術平臺服務范圍

發現

原料藥的各種鹽型/晶型/共晶

評價

原料藥不同晶型的成藥性

開發

原料藥結晶生產工藝以獲得目標晶型、形貌及粒徑

藥物晶型研究內容主要包括：

1、晶型藥物的生物學評價

需要采用符合晶型物質狀態規律的生物學評價的科學方法,溶液狀態下的體外細胞評價方法、已發生轉晶的懸浮液體內給藥等評價方法無法反映固體晶型物質真實的生物學特征。故應采用動物體內試驗并固體給藥方式,可獲得晶型物質真實的生物學評價數據。

2、晶型藥物的溶解性或溶出度評價

當原料晶型物質狀態不同時,晶型原料或固體制劑的溶解或溶出性質可能存在較大差異,所以需要進行晶型物質與溶解或溶出性質的關系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作為評價指標。

原料藥采用溶解曲線法,固體制劑采用溶出曲線法,可參照 《口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》相關內容進行溶解曲線或溶出曲線比較。

物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數，形成多種晶型的現象稱為多晶現象(polymorphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學上是穩定的，但由于從亞穩態轉變為穩態的過程通常非常緩慢，因此許多結晶藥物都存在多晶現象。固體多晶型包括構象型多晶型、構型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

藥物晶型研究方法

同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效,該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進行研發以及審評時，應對其晶型分析予以特別的關注。

1、X-射線衍射法（X-ray diffraction）

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區別晶態和非晶態，鑒別晶體的品種，區別混合物和化合物，測定藥物晶型結構，測定晶胞參數（如原子間的距離、環平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結晶物質的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結構的測定。

2、紅外吸收光譜法

不同晶型藥物分子中的某些化學鍵鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉動躍遷能級不同，與其相應的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會出現差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起紅外光譜不同的藥物有甲苯咪坐等20多個品種。

3、熔點法和熱臺顯微鏡法

如上所述，藥物晶型不同，熔點可能會有差異，除常見的毛細管法和熔點測定儀方法外，熱臺顯微鏡也是通過熔點研究藥物多晶型存在的常見方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結晶等熱力學動態過程，因此利用該工具照藥典規定進行熔點測定可初步判定藥物是否存在多晶現象。

部分藥物多晶型之間熔點相差幅度較小，甚至無差別，故以熔點差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。一般來說，晶型穩定性越高熔點也越高；兩種晶型的熔點差距大小，可以相對地估計出它之間的穩定性關系。如果兩種晶型熔點相差不到1℃時，則這兩種晶型在結晶過程中就可以同時析出，且兩者的相對穩定性較難判別。兩者熔點越接近，不穩定的晶型越不易得到。

4、熱分析法 

不同晶型，升溫或冷卻過程中的吸、放熱也會有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測量物質的物理化學性質與溫度的關系，并通過測得的熱分析曲線來判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。熱分析法所需樣品量少，方法簡便，靈敏度高，重現性好，在藥物多晶型分析中較為常用。

5、偏光顯微鏡法

偏光顯微鏡除了含有一般光學顯微鏡的結構外，最主要的特點是裝有兩個偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過角度的調整，可將射入光源轉換成正交偏光。正因為如此，該方法主要適用于透明固體藥物。

透明固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進行。由于晶體結構不同和偏光射入時的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉360o時，則晶體顯現短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動力向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型]。

偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以淮確測定晶體熔點；對于具有各項向異性的動植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結構，具有特殊的鑒定作用。

6、核磁共振法

不同晶型結構中分子中的原子所處化學環境存在細微差異，類似核對施加的外磁場即產生不同的響應，致使類似核在不同化學位移處發生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過對不同晶型圖譜的對比，即可判斷藥物是否存在多晶現象，通過與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測試樣品的具體晶型。尤其是近年來出現的固態13C—NMR、高效質子去藕合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術的應用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關動力學和局部化學環境的詳細原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測定。

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