美國SBP醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們已經(jīng)證明，一種名為“membralin”的蛋白質(zhì)，對于維持阿爾茨海默癥的病理狀態(tài)至關(guān)重要。

這項發(fā)表在Nature Communications的研究顯示，membralin能夠調(diào)節(jié)細胞中生產(chǎn)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的分子機器——γ分泌酶。

“我們的研究結(jié)果為阿爾茨海默癥的未來治療提供了一條新的道路。”SBP神經(jīng)科學(xué)與衰老研究中心的HuaxiXu博士說，“如果我們能找到調(diào)節(jié)membralin的分子，或者確定其在細胞蛋白質(zhì)處理機器，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）系統(tǒng)中的作用，或許能夠抑制神經(jīng)退化。”

1、membralin與阿爾茨海默癥有遺傳關(guān)聯(lián)

ERAD是細胞清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊錯誤的蛋白質(zhì)的機制。它還控制某些成熟的功能性蛋白質(zhì)的水平。Xu的研究小組發(fā)現(xiàn)，ERAD調(diào)節(jié)的一種成熟的功能蛋白是γ分泌酶（負責(zé)生成Aβ）的組成部分。

在阿爾茨海默癥中，錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中沉積形成淀粉樣蛋白斑塊，引起神經(jīng)元死亡。Aβ由γ-分泌酶切割β-淀粉樣蛋白前體（APP）形成。隨著衰老，所有人大腦中都會產(chǎn)生Aβ，但其產(chǎn)生和清除的速率以及它對神經(jīng)元影響因人而異，因此并非每個人都會發(fā)展成老年癡呆癥。

“我們之所以對membralin感興趣是因為它與阿爾茨海默癥有遺傳關(guān)聯(lián)，在這項研究中，我們建立了membralin和阿爾茨海默癥之間的聯(lián)系，這基于SBP的一位前同事的實驗室研究成果。”Xu解釋道。“那項研究顯示，刪除membralin基因會導(dǎo)致運動神經(jīng)元快速退化，但其細胞功能尚不清楚。”

通過蛋白質(zhì)組學(xué)、顯微分析和功能分析，該小組提供了一個明確的證據(jù)，證明membralin功能是ERAD系統(tǒng)的一部分。此后又發(fā)現(xiàn)，membralin依賴的ERAD分解了一種蛋白質(zhì)，它是γ-分泌酶復(fù)合物的一部分，減少阿爾茨海默癥模型小鼠體內(nèi)的membralin會加劇神經(jīng)退化和記憶問題。

2、為未來治療提供新的道路

“我們的發(fā)現(xiàn)解釋了為什么減少membralin表達的突變會增加老年癡呆癥的風(fēng)險，”Xu說。“這將導(dǎo)致γ分泌酶的積累，因為它的降解被抑制了，因此γ分泌酶復(fù)合物會產(chǎn)生更多的Aβ。這種突變是罕見的，但可能還有其他因素導(dǎo)致神經(jīng)元membralin水平降低。

Xu和他的同事們也觀察到，阿爾茨海默癥患者的大腦中membralin的平均水平低于正常對照，這表明了他們這一發(fā)現(xiàn)與人類也存在關(guān)聯(lián)。

“以前的研究表明，ERAD與許多疾病有關(guān)，在這些疾病中，細胞被不規(guī)則的蛋白質(zhì)積累損傷，阿爾茨海默癥就是其中之一，”Xu說。“這項研究提供了確鑿的、機制證據(jù)，證明ERAD在抑制阿爾茨海默癥的病理方面起著重要作用。我們現(xiàn)在計劃尋找能提高membralin產(chǎn)量或ERAD速率的化合物，以測試它們是否能改善阿爾茨海默癥模型中的病理和認知能力下降。這將進一步支持該機制作為藥物靶點的有效性。”

參考資料：
1）ER-associated degradation regulates Alzheimer's amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity
2）New player in Alzheimer's disease pathogenesis identified