PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑已經被批準用于治療多種類型的人類癌癥。然而，盡管這類免疫療法在部分患者中能夠產生相當持久的臨床效應，但事實上，更多的患者并不能響應它們。這幾年，科學家們一直在尋找這背后的原因。

    之前發表在nature等雜志上的研究數據證實，患者對于PD-1/PD-L1抗體的相應力可能與他們腫瘤細胞中PD-L1的表達水平有關。因此，科學家認為對控制PD-L1蛋白表達和穩定性的相關通路的理解非常重要。

▲圖片來源：Nature

    2017年11月16日，來自哈佛醫學院的一個科學家小組發表于Nature雜志上的一項研究中在這一方面有了一些重要發現，他們揭示了調節PD-L1蛋白穩定性的一個新分子機制。

    研究人員報告稱，細胞周期蛋白D-CDK4（cyclin D-CDK4）和Cullin 3SPOPE3連接酶（the Cullin 3SPOP E3 ligase）通過蛋白酶體介導的降解作用（degradation）調節了PD-L1蛋白的豐度。在體內抑制CDK4/6的表達提高了PD-L1蛋白水平，這主要是通過抑制細胞周期蛋白D-CDK4介導的SPOP磷酸化作用，從而促進了SPOP的降解。

該研究還證實，在小鼠腫瘤模型中，聯合CDK4/6抑制劑治療與抗PD-1免疫療法，有效增強了腫瘤消退，顯著改善了總體生存率。

    CDK4/6，即，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6），是細胞周期的關鍵調節因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發揮了關鍵的作用，也是一種重要的抗癌藥物。CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導致細胞增殖失控。

▲圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology

    2015年，一款名為Ibrance（Palbociclib）的全球首個CDK4/6抑制劑獲得美國FDA批準。Ibrance被譽為乳腺癌市場的又一重磅藥物，2016年銷售額達21.35億美元，2017年前三季度累計銷售額已達24.1億美元。除Ibrance外，今年美國FDA還先后批準了Kisqali（Ribociclib）、Verzenio（Abemaciclib）這兩款CDK4/6抑制劑上市。

    此前，科學家們認為，CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。然而，近來，越來越多的證據表明，這類抗癌藥似乎與癌癥免疫療法息息相關。

▲圖片來源：Nature

    2017年8月，同樣發表于Nature雜志上的一篇論文證實，CDK4/6抑制劑不僅會阻礙癌細胞的分裂，還會刺激免疫系統攻擊和殺死癌細胞。

具體來說，CDK4/6抑制劑通過兩種途徑觸發了抗腫瘤免疫響應。在癌細胞中，這類藥物使得細胞表面的異常蛋白大幅增加。這些被稱為抗原的蛋白質可以作為免疫系統的信號，表明有病變或癌變細胞存在，需要被清除。同時，這類藥物還能夠使調節性T細胞（T regulatory cells，Tregs）減少。這些細胞通常會抑制對疾病或感染的免疫響應。更少的Tregs會導致更加猛烈的免疫系統攻擊。這些過程的累積效應是腫瘤生長的停止或逆轉。

    在該研究中，當將CDK4/6抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合使用時，科學家們在癌癥小鼠模型中得到了更好的結果。當時，研究者們認為，CDK4/6抑制劑似乎能夠使某些癌癥患者對檢查點抑制劑的抗腫瘤效果變得敏感，但具體的機理并不清楚。

現在看來，最新發表的這篇Nature論文似乎部分解釋了為什么使用CDK4/6抑制劑會帶來這一效果（CDK4/6抑制劑通過改變PD-L1蛋白的水平影響患者對PD-1/PD-L1抗體這類免疫檢查點抑制劑的響應）。研究者們認為，這些結果表明，CDK4/6抑制劑與 PD-1/PD-L1抗體的聯合有望幫助更多的患者獲益于癌癥免疫療法。

來源：生物探索