支鏈氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）是維系包括侵襲性白血病細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞生長(zhǎng)的原材料。BCAT1蛋白可以激活BCAAs的新陳代謝， 從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

相關(guān)參考文獻(xiàn)曾報(bào)道過，BCAT能分解大多數(shù)健康組織內(nèi)的BCAAs。這項(xiàng)以穩(wěn)定同位素示蹤實(shí)驗(yàn)和核磁共振為基礎(chǔ)的代謝組學(xué)研究表明，白血病細(xì)胞恰恰能利用BCAT1通路生產(chǎn)維持癌細(xì)胞生存的BCAAs。阻斷BCAT1通路后，白血病的侵襲性得到逆轉(zhuǎn)。

髓系白血病（如急性髓細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病）治療最重要的難題之一是髓外浸潤(rùn)，即惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲行為，初診時(shí)伴髓外浸潤(rùn)的患者往往化療效果欠佳且容易復(fù)發(fā)，它也是造血干細(xì)胞移植后反復(fù)復(fù)發(fā)的根源。

白血病的侵襲行為究竟受誰驅(qū)動(dòng)？這也是本文通訊作者富蘭克林文理學(xué)院生化和分子生物學(xué)系副教授Takahiro Ito（伊藤貴宏）致力于研究的問題。

“細(xì)胞分化和生長(zhǎng)之間的平衡通常與新陳代謝有關(guān)，抓住惰性和侵襲性白血病細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)代謝方式的區(qū)別，我們就可以阻止疾病的進(jìn)程，或者將其恢復(fù)到相對(duì)不怎么兇險(xiǎn)的疾病。”伊藤說。

通過分析病情平穩(wěn)的慢性期和病情兇險(xiǎn)的急變期的血液和白血病細(xì)胞，研究小組在急變期白血病細(xì)胞內(nèi)觀察到了高濃度的BCAAs。BCAAs是白血病細(xì)胞的侵襲性的起因還是結(jié)果？無人知曉。

因此，研究小組檢測(cè)了侵襲性白血病細(xì)胞的基因表達(dá)情況，隨后發(fā)現(xiàn)了編碼BCAAs生成酶的bcat-1基因。研究人員敲低了人類患者血細(xì)胞和小鼠bcat-1基因的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)原來具有侵襲性的細(xì)胞的攻擊力下降了。

阻斷bcat-1基因，能促進(jìn)急變細(xì)胞分化，從而侵襲表征下調(diào)，生長(zhǎng)速度變緩，表現(xiàn)出類似可治療的慢性期白血病細(xì)胞的特征。

更重要的是，白血病細(xì)胞的bcat-1表達(dá)水平高，普通正常血細(xì)胞的bcat-1表達(dá)水平低。這種差異代表著bcat-1可作為白血病的預(yù)后指標(biāo)，并且說明了正常血細(xì)胞不容易受到BCAT1抑制劑的影響，代表著bcat-1可作為一種理想的白血病治療靶點(diǎn)。

此外，研究結(jié)果表明相比慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的急變期癌細(xì)胞而言，BCAT1通路的激活在急性髓系白血病（AML）細(xì)胞中更加普遍。BCAT1水平高的AML患者的生存率更低，阻斷BCAT1后，來自AML患者的白血病細(xì)胞的治療預(yù)后評(píng)估結(jié)果更好。

傳統(tǒng)的觀念是，普通細(xì)胞不生產(chǎn)BCAA，它們只是BCAA的搬運(yùn)工（從食物中轉(zhuǎn)化），白血病細(xì)胞則不然，它們能利用酶類代謝反應(yīng)，自我生成對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲行為有利的BCAAs。這些代謝差異，將是我們解鎖高致死率疾病的一把把鑰匙。