美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）近日授予了6個(gè)藥物孤兒藥地位（ODD），分別為：（1）MimiVax公司免疫治療性疫苗SurVaxM（DRU-2017-5947）治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（腦部腫瘤的一種類型）；（2）InDex公司實(shí)驗(yàn)性抗炎藥cobitolimod治療潰瘍性結(jié)腸炎兒科患者；（3）Ocugen公司OCU300（brimonidine tartrate，酒石酸溴莫尼定）治療眼部移植物抗宿主病；（4）Omero公司MASP2靶向性單抗藥物OMS721治療IgA腎病；（5）Polaryx公司口服小分子藥物PLX-200治療罕見(jiàn)兒科疾病——晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（LINCL）；（6）Kadmon公司口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI）tesevatinib治療攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。
在美國(guó)，罕見(jiàn)病是指患病人群少于20萬(wàn)的疾病類型。獲得孤兒藥地位，意味著制藥公司在藥物研發(fā)和商業(yè)化方面將獲得各種激勵(lì)措施，如臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費(fèi)減免、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中FDA的協(xié)助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

（1）SurVaxM：免疫治療性疫苗，靶向癌細(xì)胞存活蛋白survivin

SurVaxM由MimiVax開(kāi)發(fā)，這是一種精心設(shè)計(jì)的免疫治療性疫苗，具有潛在的廣泛抗癌作用，能以多種不同的方式刺激免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死表達(dá)survivin的癌細(xì)胞，幫助控制腫瘤生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。survivin是一種存在于多種不同類型癌癥中的細(xì)胞存活蛋白，幫助癌細(xì)胞抵抗常規(guī)的治療藥物。目前，MimiVax公司正在開(kāi)展一項(xiàng)II期臨床研究，評(píng)估SurVaxM聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物治療新診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性。截止目前，該項(xiàng)研究所取得的中期數(shù)據(jù)非常鼓舞人心。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞是成年群體中最常見(jiàn)的腦部腫瘤類型，據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每年大約確診1.4萬(wàn)例患者。MimiVax是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化免疫治療性疫苗和靶向療法，用于癌癥的治療。SurVaxM是MimiVax公司的先導(dǎo)藥物，除了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之外，該公司也正在開(kāi)展一項(xiàng)I期臨床，調(diào)查SurVaxM治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的潛力。

（2）cobitolimod：首創(chuàng)TLR9激動(dòng)劑，局部抗炎，安全性非常高

Cobitolimod（Kappaproct，DIMS0150）由InDex公司開(kāi)發(fā)，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）新型Toll樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑，可在大腸提供一種局部的抗炎作用，誘導(dǎo)黏膜愈合和緩解潰瘍性結(jié)腸炎（UC）臨床癥狀，幫助中度至重度UC患者恢復(fù)正常的生活。cobitolimod具有非常有限的系統(tǒng)吸收（即全身吸收），這種特性賦予了該藥與許多已上市藥物相比具有非常鮮明的良好安全性。目前，cobitolimod已完成治療中重度UC的臨床概念驗(yàn)證，來(lái)自4項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床研究數(shù)據(jù)表明，無(wú)論從監(jiān)管和臨床角度來(lái)看，cobitolimod對(duì)中重度UC最相關(guān)的多個(gè)終點(diǎn)均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，這些終點(diǎn)包括關(guān)鍵的臨床癥狀，如便血、大便次數(shù)、黏膜愈合，同時(shí)表現(xiàn)出非常好的安全性。
InDex是一家瑞典制藥公司，專注于免疫性疾病治療領(lǐng)域，cobitolimod是該公司最重要的資產(chǎn)，目前已進(jìn)入后期臨床開(kāi)發(fā)。除了cobitolimod之外，InDex也開(kāi)發(fā)出了受專利保護(hù)的藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)——基于DNA的免疫調(diào)節(jié)序列（DIMS），有可能被用于各種免疫性疾病的治療。

（3）OCU300：高度選擇性α2-AR激動(dòng)劑，治療o(wú)GVHD使90%患者受益

OCU300（brimonidine tartrate，酒石酸溴莫尼定）是一種高度選擇性α2-腎上腺素能受體（α2-AR）激動(dòng)劑，于1996年上市用于治療開(kāi)放性青光眼，具有非常良好的安全記錄。
目前，Ocugen公司正通過(guò)FDA的505(b)(2)途徑開(kāi)發(fā)OCU300用于眼部移植物抗宿主病（oGVHD）的治療，該公司將在不久之后啟動(dòng)III期臨床項(xiàng)目，評(píng)估OCU300聯(lián)合一種納米乳液（nanoemulsion）的治療潛力。此前開(kāi)展的一項(xiàng)探索性觀察性研究的事后分析顯示，oGVHD患者接受OCU300治療后，大約90%的患者獲得了較好的療效，且無(wú)明顯的副作用。
oGVHD是一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生于40%-60%接受同種異體造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）或骨髓移植的患者。受自身免疫性炎癥驅(qū)動(dòng)，oGVHD可引起嚴(yán)重的眼表疾病，隨時(shí)間推移顯著降低患者生活質(zhì)量，同時(shí)因視覺(jué)障礙限制日常活動(dòng)。目前尚無(wú)獲批的藥物。
Ocugen是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性的藥物，用于眼部疾病的治療，包括oGVHD、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜地圖樣萎縮、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）和糖尿病視網(wǎng)膜病變。除了OCU300之外，該公司還有2個(gè)藥物處于臨床開(kāi)發(fā)，包括：（1）OCU100，這是一種重組N-末端片段的晶狀體上皮細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子（LEDGF）；（2）ICU200，這是一種抗血管生成腫瘤抑素融合蛋白，開(kāi)發(fā)用于wet-AMD的治療。所有這3種產(chǎn)品都擁有強(qiáng)大的國(guó)際專利。

（4）OMS721：靶向MASP-2單抗，治療IgA腎病使尿蛋白水平實(shí)現(xiàn)前所未有的降低

OMS721由Omeros公司開(kāi)發(fā)，這是一種全人源化單克隆抗體，靶向甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2），后者是一種新穎的促炎蛋白，是補(bǔ)體系統(tǒng)的主要激活途徑——凝集素途徑的效應(yīng)酶。補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，可由組織損傷或微生物感染而激活。重要的是，抑制MASP-2似乎并不妨礙抗體依賴性經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑，后者是針對(duì)感染的獲得性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。
在全球范圍內(nèi)，IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，僅在美國(guó)大約有12-18萬(wàn)例，約占到了全部透析患者比例的10%。大約40%的患者在確診后的20年內(nèi)會(huì)發(fā)展為終末期腎病，這是一種危及生命的疾病。
來(lái)自II期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，IgA腎病患者接受OMS721治療期間和治療后，尿蛋白水平表現(xiàn)出前所未有的降低。在IgA腎病中，升高的尿蛋白與預(yù)后不良相關(guān)。基于這些數(shù)據(jù)，今年6月FDA還授予了OMS721治療IgA腎病的突破性藥物資格。Omeros公司計(jì)劃在今年晚些時(shí)候啟動(dòng)III期臨床的患者招募工作。之前，F(xiàn)DA還授予了OMS721治療非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）的快速通道地位，這也是該藥的第2個(gè)III期臨床項(xiàng)目。此外，Omeros公司還將啟動(dòng)OMS721第3個(gè)臨床項(xiàng)目，治療干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管病（TMA）。
此前，F(xiàn)DA還授予了OMS721治療補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA的孤兒藥地位以及治療aHUS的快速通道地位。

（5）PLX-200：口服小分子藥物，可調(diào)節(jié)溶酶體功能

PLX-200是一種被重新開(kāi)發(fā)改變用途（re-purposed）的口服小分子藥物，具有良好的安全性，目前Polaryx公司正開(kāi)發(fā)該藥作為一種患者友好的藥物，用于LINCL及其他NLC疾病的長(zhǎng)期治療。
LINCL是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，患者壽命從六歲至十幾歲。目前，尚無(wú)患者友好的治療方案可供選擇。LINCL由Cln2基因發(fā)生突變引起，導(dǎo)致三肽肽酶1（TPP1）功能不足和或喪失，而這會(huì)造成蠟樣脂褐質(zhì)在神經(jīng)元和其他細(xì)胞中的積累。患者癥狀表現(xiàn)從癲癇開(kāi)始，之后是智能和語(yǔ)言發(fā)育倒退、肌陣攣性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征，視覺(jué)障礙通常在4-6歲出現(xiàn)并迅速發(fā)展為只有明/暗意識(shí)。
PLX-200能結(jié)合視黃醇X-受體α（RXRα），后者結(jié)合PPARα形成PPARα/RXRα異源二聚體從而上調(diào)腦細(xì)胞中TPP1 mRNA的表達(dá)。PLX-200也激活PPARα，增強(qiáng)腦細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）的水平。TFEB結(jié)合參與溶酶體生物合成的相關(guān)基因的啟動(dòng)子部位，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)。由于TFEB對(duì)溶酶體基因表達(dá)的影響，因此能夠調(diào)節(jié)溶酶體功能。

（6）tesevatinib：新型口服TKI，能夠穿越血腦屏障殺死腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞

Tesevatinib由Kadmon公司開(kāi)發(fā)，這是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此次治療攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）也是該藥在FDA方面獲得的第二個(gè)孤兒藥地位，之前，該藥于2016年被授予治療常染色體隱性遺傳性多囊性腎病（ARPKD）的孤兒藥地位。
目前，Kadmon公司正在開(kāi)展II期臨床研究，調(diào)查tesevatinib治療已發(fā)生腦和/或軟腦膜轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效和安全性。該公司也計(jì)劃在今年第三季度啟動(dòng)tesevatinib治療ARPKD和常染色體顯性遺傳性多囊性腎病（ADPKD）的臨床研究。
tesevatinib是一種能夠穿越血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服TKI，而現(xiàn)有EGFR抑制劑并不能很好地穿越血腦屏障，導(dǎo)致對(duì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞療效有限。去年底在國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）第17屆世界肺癌大會(huì)上公布的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，tesevatinib能夠迅速緩解臨床癥狀并縮小顱內(nèi)腫瘤體積，接受tesevatinib治療的13例患者中，有11例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤未進(jìn)一步惡化，其中8例在接受治療14天內(nèi)臨床癥狀得到緩解，對(duì)其中4例患者開(kāi)展的后續(xù)MRI檢測(cè)顯示顱內(nèi)病灶得到改善。