全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌(Colorectalcancer,CRC)位列致死性癌癥第二位；繼肺癌和乳腺癌之后，位列最常被診斷的惡性癌癥第三位。每年全球有約120萬名患者被確診為結(jié)直腸癌，而有超過60萬名患者直接或間接死于結(jié)直腸癌。CRC的危險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、抽煙、酗酒以及家族病史。最近已經(jīng)有靶向藥物和細(xì)胞毒性藥物一起作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic CRC,mCRC)的系統(tǒng)療法，而對(duì)于那些臨床早期、高風(fēng)險(xiǎn)、可切除性CRC尚未有靶向藥獲批。

當(dāng)前治療

對(duì)于早期非轉(zhuǎn)移性CRC，可以選擇手術(shù)切除，接著進(jìn)行放射治療或者化療。而對(duì)于轉(zhuǎn)移性CRC，經(jīng)常采用系統(tǒng)性化學(xué)療法，常用的藥物包括Anti-VEGF、Anti-EGFR的單抗類藥物，比如貝伐單抗、西妥昔單抗；小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，比如瑞戈非尼等；還有一些細(xì)胞毒性藥物，如奧沙利鉑、伊立替康等。如表1所示。

新興治療

目前，許多治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新型藥物處在研發(fā)管線的臨床III期階段，它們大都用來治療不可手術(shù)切除的III-IV期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，這些病情往往預(yù)后不良，且面臨著巨大的治療需求。這些新型藥物包括VEGFR-TKI、VEGFR-TKI、MAPK/ERK激酶抑制劑等小分子藥物，PD1和PDL1單抗類藥物等。如表2所示。

目前，有三個(gè)小分子酪氨酸酶抑制劑進(jìn)入臨床III期，分別是，尼達(dá)尼布(Nintedanib*)、呋喹替尼(Fruquintinib)和馬賽替尼(Masitinib)。其中，尼達(dá)尼布之前已經(jīng)獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療，在一項(xiàng)針對(duì)CRC的臨床試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布達(dá)到了預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)，提高了無進(jìn)展生存期；但是沒有實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)總生存期的臨床效益。目前研究人員正進(jìn)行CRC亞型和生物標(biāo)記物的篩選，以期實(shí)現(xiàn)尼達(dá)尼布單獨(dú)或聯(lián)合治療收益。由和黃醫(yī)藥與禮來共同開發(fā)的呋喹替尼，正遞交上市申請(qǐng)，呋喹替尼在一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)中顯著提高了無進(jìn)展生存期并且延長(zhǎng)了總生存期。

一些小分子的BRAF抑制劑和MAPK/ERK激酶抑制劑也進(jìn)入了mCRC藥物研發(fā)管線的末期。Array BioPharma的兩款小分子藥物進(jìn)入臨床III期，Encorafenib，一種BRAF抑制劑 ；Binimetinib，一種ERK信號(hào)通路絲裂原活化蛋白激酶抑制劑。公司開展了Encorafenib、Binimetinib和西妥昔單抗聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。考比替尼(Cobimetinib*)，一種ERK信號(hào)通路絲裂原活化蛋白激酶抑制劑，由基因泰克和羅氏共同開發(fā)，目前正開展與阿特朱單抗(Atezolizumab*)聯(lián)合用藥的III期臨床試驗(yàn)。阿特朱單抗也是這兩家公司共同開發(fā)的PD-L1單抗，之前已經(jīng)獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療。

處在mCRC藥物研發(fā)管線末期的PD-1單抗類生物制品分別是默克的派姆單抗(Pembrolizumab*)以及百時(shí)美施寶貴的武納單抗(Nivolumab*)。在臨床II期試驗(yàn)中，派姆單抗對(duì)MMR缺失的mCRC患者的客觀響應(yīng)率為62%；在由IV期伴MSI-H的CRC患者參與的III期臨床試驗(yàn)中，派姆單抗作為一線單一治療用藥與貝伐單抗和化療藥物進(jìn)行療效對(duì)比，實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將會(huì)在2019年得到。由于在II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，武納單抗獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，在試驗(yàn)中，武納單抗單獨(dú)治療的響應(yīng)率為31.3%，在平均7.4個(gè)月的隨訪過程中，83%的響應(yīng)一直持續(xù)。但武納單抗并未達(dá)到無進(jìn)展生存期和總生存期的最初設(shè)定。PD1和PDL1單抗預(yù)計(jì)會(huì)在2018年進(jìn)入CRC市場(chǎng)，將會(huì)用于伴有MSI-H的mCRC患者，這一類群體占患者總數(shù)的5-10%。

其他的免疫調(diào)節(jié)候選藥物包括lefitolimod，一種Toll樣受體9拮抗劑。在II期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，lefitolimod在維持治療上顯著提高了無進(jìn)展生存期。III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)會(huì)在2017年公布。

市場(chǎng)趨勢(shì)

據(jù)估計(jì)，2016年全球CRC藥物市場(chǎng)規(guī)模為61億美元。Anti-VEGF的貝伐單抗和Anti-EGFR的西妥昔單抗、帕尼單抗占據(jù)著大部分的市場(chǎng)份額。貝伐單抗廣泛應(yīng)用于治療的各個(gè)階段，銷售額預(yù)計(jì)在26億美元。最近獲批的雷莫蘆單抗、阿柏西普和瑞戈非尼等靶向藥，以及口服復(fù)方化療藥將會(huì)引領(lǐng)市場(chǎng)增長(zhǎng)的新動(dòng)能。2016年各類藥物市場(chǎng)份額如圖1所示。

CRC藥物市場(chǎng)相對(duì)靜穩(wěn)，據(jù)預(yù)測(cè)，2016-2026這10年間，市場(chǎng)將會(huì)保持年均3%的溫和增長(zhǎng)率，2026年這一市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到76億美元。如圖2所示。這主要是由于貝伐單抗生物類似物的上市，以及其它重磅產(chǎn)品專利到期的影響。一些新型小分子抑制劑，以及PD1、PDL1單抗?jié)M足了部分CRC亞型患者的亟待需求，會(huì)有較高的潛在市場(chǎng)價(jià)值，這可能會(huì)給市場(chǎng)增長(zhǎng)注入更多活力。