靶向藥無疑是目前抗腫瘤藥研發(fā)的熱點。所謂分子靶向治療指的是針對腫瘤細胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性作用的治療方法。
2017年國內(nèi)已上市的靶向藥有：勃林格殷格翰的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑馬來酸阿法替尼片，阿斯利康的第三代EGFR-TKI且能夠有效作用于EGFRm(TKI敏感性相關(guān)突變)和EGFR T790M突變陽性(TKI耐藥性相關(guān)突變)的EGFR甲磺酸奧希替尼片，諾華的JAK2抑制劑磷酸蘆可替尼片，拜耳作用于血管生成(VEGFR1-3、TIE2)、基質(zhì)(PDGFR-b、FGFR)、腫瘤形成(KIT、PDGFR和RET)和腫瘤免疫反應(CSF1R)多個靶點的瑞戈非尼片和羅氏的BRAF抑制劑維莫非尼片。
那么，目前國內(nèi)企業(yè)比較熱衷的靶向藥有什么特征？與國際靶向藥研發(fā)熱點有何不同？國內(nèi)研發(fā)熱點未來會有怎樣的變化？

國際“多點開花”：
熱門靶點及適應癥

2011年Weinberg總結(jié)出腫瘤10 個生物學特征，分別為自給自足生長信號、抗生長信號的不敏感、抵抗細胞死亡、潛力無限的復制能力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、免疫逃逸作用、腫瘤相關(guān)炎癥反應、細胞能量代謝異常、基因組不穩(wěn)定和突變。
如表1所示，目前國內(nèi)已上市靶向藥主要對應的腫瘤生物機制有自給自足的生長信號、能量代謝異常、腫瘤新生血管、腫瘤細胞死亡抵抗和免疫逃逸作用。
一個靶點通常與好幾種疾病相關(guān)。如EGFR（HER1/ERBB1）對應的藥品，目前已有肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、頭頸癌等適應癥獲批。而一種疾病往往是多個靶點作用的結(jié)果。
另外，一種靶向藥也可針對不同的靶點、不同的適應癥。例如凡德地尼和EGFR（HER1/ERBB1）、VEGFR、RET的機制相關(guān)。阿法替尼適用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。

國內(nèi)EGFR最熱：
吉非替尼最多仿制

EGFR通路是國內(nèi)靶向藥最熱的信號通路，2016年以來啟動臨床的藥品對應適應癥主要是非小細胞肺癌和乳腺癌。其余的通道信號與靶點在我國啟動臨床的產(chǎn)品寥寥無幾，如KIT靶點，僅第一三共制藥與抗癌藥物開發(fā)商Plexxikon的PLX3397開展KIT突變型黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期、開放性、多中心研究研究。
貝達藥業(yè)的埃克替尼已經(jīng)成為國內(nèi)1類非小細胞肺癌靶向新藥的成功案例，貝達藥業(yè)也憑著埃克替尼成功IPO。貝達藥業(yè)啟動BPI-15086片和BPI-7711膠囊的Ⅰ期臨床試驗，對應的適應癥也是非小細胞肺癌。
仿制藥方面，吉非替尼最多企業(yè)仿制，分別為大連珍奧、江蘇恒瑞、天士力帝益、科倫藥業(yè)、上海創(chuàng)諾、正大天晴、石藥集團歐意、南京優(yōu)科、四川美大康華康、蘇州特瑞、揚子江藥業(yè)和浙江華海。
企業(yè)方面，如表3所示，2016年起正大天晴、恒瑞、石藥、齊魯、科倫、東陽光和海正都各有腫瘤靶向藥啟動臨床。口服藥以酪氨酸激酶抑制劑為主，注射劑全部都是單抗類產(chǎn)品。正大天晴是腫瘤靶向藥口服仿制藥和新藥布局較為全面的企業(yè)，恒瑞則是口服仿制藥、新藥和單抗都有所布局。

結(jié)語<<<

目前國內(nèi)靶向藥基本都聚焦于EGFR信號通路。雖然在國際新藥研發(fā)中，單靶點新藥往多適應癥拓展的研究非常普遍，但目前我國啟動臨床的腫瘤靶點藥多集中于同一適應癥，如FLT3的新藥第一三共株式會社AC220片、安斯泰來制藥ASP2215片、石藥集團中奇制藥的SKLB1028膠囊更多是用于治療基因突變陽性復發(fā)/難治急性髓系白血病。
在與國際接軌與創(chuàng)新的雙驅(qū)動下，預計EGFR信號通路以外的通路會逐步“開花”。例如近期熱門的PD-1靶點，恒瑞醫(yī)藥的注射用SHR-1210，泰州君實生物、信達生物、哈爾濱譽衡分別啟動臨床的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，都是從2016年開始啟動臨床。