堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF-like 3（BATF3）在常規(guī)I型樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育中起到關(guān)鍵作用，而這種樹(shù)突細(xì)胞在諸如病原體的交叉呈遞以及CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫等免疫反應(yīng)中是必需的。在CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過(guò)程中，T淋巴細(xì)胞分別經(jīng)歷初始激活/啟動(dòng)，大量增殖、亞群分化、種群收縮和穩(wěn)定的記憶池的形成。

近期，德國(guó)維爾茨堡大學(xué)研究人員Marco Ataide等人通過(guò)證明BATF3的作用，闡明了CD8+ T細(xì)胞存活和記憶的分子調(diào)控中的一個(gè)重要步驟，并將其發(fā)表于9月28日Nature Immunology雜志。文中顯示BATF3在T細(xì)胞啟動(dòng)后第一天內(nèi)短暫表達(dá)，可以持續(xù)的對(duì)T細(xì)胞本身產(chǎn)生效應(yīng)。缺乏Batf3表達(dá)作用的T細(xì)胞能夠正常增殖和分化，但隨后數(shù)量急劇下降，記憶反應(yīng)減弱。反之亦然，BATF3的過(guò)度表達(dá)延長(zhǎng)了了CD8+ T細(xì)胞的存活時(shí)間并促進(jìn)了它們向記憶的轉(zhuǎn)變。這是由于在信號(hào)通路當(dāng)中，BATF3通過(guò)促凋亡因子BIM調(diào)控著T細(xì)胞的凋亡和存活。而如果能夠?qū)@一機(jī)理加以應(yīng)用，那么就可以對(duì)CD8+T細(xì)胞的存活和記憶進(jìn)行編程和修飾，從而延長(zhǎng)這一腫瘤免疫關(guān)鍵細(xì)胞的作用時(shí)間，使腫瘤免疫反應(yīng)能夠抵御未來(lái)的威脅。

記憶性T細(xì)胞

T細(xì)胞和經(jīng)典樹(shù)突細(xì)胞之間的相互作用是哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的一個(gè)特征。在這種相互作用的經(jīng)典模型中，經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞將病原體的抗原呈遞給CD8+ T細(xì)胞，CD8+ T細(xì)胞識(shí)別抗原并進(jìn)行快速克隆擴(kuò)增。這種擴(kuò)大的效應(yīng)T細(xì)胞群可以識(shí)別并殺死宿主內(nèi)的受感染細(xì)胞。

隨著病原體的成功清除，大多數(shù)擴(kuò)增的T細(xì)胞在促凋亡因子BIM（Bcl2l11）介導(dǎo)下發(fā)生凋亡。然而，這些T細(xì)胞的一個(gè)亞集會(huì)在最初的病原體清除后仍作為記憶性T細(xì)胞存在。如果宿主再次受到感染，這些記憶細(xì)胞可以迅速攻擊同一種病原體。

BATF對(duì)CD8+ T細(xì)胞的作用

研究人員利用BATF3缺陷小鼠與野生型小鼠對(duì)比，來(lái)探究BATF3對(duì)CD8+ T細(xì)胞的內(nèi)在作用。研究顯示，在野生型和BATF3基因敲除小鼠的一系列初次和繼發(fā)感染中，這些小鼠的CD8+ T細(xì)胞具有正常的表型功能，包括持續(xù)產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子的能力。然而，在繼發(fā)感染6天后，BATF3基因敲出小鼠抗原特異性CD8+ T細(xì)胞的豐度大大降低，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果與之一致。這表明BATF3的一種T細(xì)胞固有功能似乎對(duì)CD8+ T細(xì)胞記憶發(fā)育或再次應(yīng)答能力至關(guān)重要。

接下來(lái)，研究人員開(kāi)始探討這種對(duì)細(xì)胞功能表型的影響是由于缺少BATF3導(dǎo)致了收縮期的記憶損失還是由于缺少BATF3導(dǎo)致了回憶應(yīng)答過(guò)程當(dāng)中的缺陷，還是BATF3通過(guò)兩條通路都影響到了T細(xì)胞的記憶應(yīng)答。

通過(guò)一系列試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)所有記憶CD8+ T細(xì)胞亞群，包括TCM（中央記憶），TEM（效應(yīng)器記憶）和TPM（外周記憶）細(xì)胞都受到BATF3缺失的影響，這些細(xì)胞在BATF3基因敲除小鼠中被耗盡。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)BATF3缺陷型T細(xì)胞中記憶應(yīng)答的細(xì)胞效能降低。因此，BATF3對(duì)記憶CD8+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和質(zhì)量都至關(guān)重要。

BIM介導(dǎo)T細(xì)胞記憶應(yīng)答的受損

研究人員在經(jīng)過(guò)基因集富集分析、mRNA敲除和過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)后，確定調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞收縮的促凋亡因子BIM是BATF3缺陷T細(xì)胞記憶應(yīng)答受損的下游介質(zhì)。再綜合缺乏BATF3的T細(xì)胞表現(xiàn)出正常的擴(kuò)增和分化，但凋亡加劇，記憶反應(yīng)減弱。反之，CD8+ T細(xì)胞中BATF3過(guò)表達(dá)促進(jìn)了它們的存活和記憶過(guò)度，這些結(jié)果確立了BATF3是CD8+ T細(xì)胞記憶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

這項(xiàng)研究將基礎(chǔ)研究與應(yīng)用醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)，可能有助于利用患者的免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)更好的癌癥治療方法，比如所謂的CAR-T細(xì)胞療法。在CAR-T細(xì)胞療法中，從患者血液中提取出T細(xì)胞，隨后對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使之表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）分子。這種基因改造使得這些T細(xì)胞能夠攻擊以前無(wú)法通過(guò)生化方法檢測(cè)到的 腫瘤細(xì)胞。這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞隨后被轉(zhuǎn)移回患者體內(nèi)。目前CAR-T細(xì)胞已成功用于治療B細(xì)胞淋巴瘤等疾病，其中B細(xì)胞淋巴瘤是一種淋巴系統(tǒng)的惡性疾病。如今，Kastenmueller團(tuán)隊(duì)與Hudecek教授一起正計(jì)劃對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改進(jìn)以提高患者的生存率，從而提高治療效率。

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