美研 | 創(chuàng)新藥皮膚用制劑的開(kāi)發(fā)思路

2021-11-26

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中國(guó)歷史上廣泛使用的傳統(tǒng)貼膏藥如黑膏藥即屬于透皮給藥范疇。但其以中成藥為主，載藥量低、藥理不明、副作用大。上世紀(jì)70年代，美國(guó)和日本開(kāi)始興起現(xiàn)代化透皮給藥制劑。透皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性。

美迪西在透皮給藥制劑體外評(píng)價(jià)方面有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，配備相應(yīng)透皮及檢測(cè)儀器（LC-MS/MS），可在化合物篩選、新藥申報(bào)、已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更、一致性評(píng)價(jià)、仿制藥申報(bào)等涉及體外評(píng)價(jià)的項(xiàng)目提供專業(yè)而高效的服務(wù)。

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透皮給藥原理

藥物透皮給藥系統(tǒng) (Transdermal drug delivery system，TDDS）或經(jīng)皮吸收制劑，是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速率（或接近恒定速率）透過(guò)皮膚表面進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用。透皮給藥系統(tǒng)包括貼劑、軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。

皮膚主要由角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成（角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮）。此外還包括毛囊、皮脂腺、汗腺等附屬器。表皮由內(nèi)而外可分為角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。其中角質(zhì)層是由死亡的角質(zhì)化細(xì)胞和纖維化蛋白組成，是影響藥物吸收的主要屏障。藥物的經(jīng)皮吸收主要是通過(guò)皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度之差為動(dòng)力，以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行。

人體皮膚示意圖.jpg

人體皮膚示意圖^[1]

藥物透皮吸收的過(guò)程為:①藥物向角質(zhì)層擴(kuò)散:②藥物在角質(zhì)層內(nèi)擴(kuò)散:③藥物在表皮和真皮中擴(kuò)散:④藥物被真皮中毛細(xì)血管所吸收:⑤藥物隨血液進(jìn)入體循環(huán)。

透皮給藥發(fā)展

第一代：基于擴(kuò)散的透皮給藥

自從1979 年 FDA 批準(zhǔn)東莨菪堿(Transderm scop) 透皮貼上市以來(lái)，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。然而，由于表皮的生理屏障，適用于貼劑制劑的藥物數(shù)量受到嚴(yán)重限制。絕大多數(shù)第一代透皮藥物具有高度親脂性，分配系數(shù)大于104，粒徑小，分子量不超過(guò)400 Da。取決于藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)的透皮給藥的先行系統(tǒng)對(duì)于其治療目的是有效的，但應(yīng)用范圍有限。因此，進(jìn)行了大量努力以使更多候選藥物可經(jīng)皮應(yīng)用并進(jìn)一步提高其遞送效率。

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第一代透皮給藥技術(shù)：通過(guò)藥物的自然擴(kuò)散^[1]

第二代：帶驅(qū)動(dòng)的非侵入性透皮給藥

第二代透皮給藥策略尋求在不破壞皮膚結(jié)構(gòu)的情況下使用化學(xué)增強(qiáng)劑或外部能源最大限度地提高藥物對(duì)皮膚的滲透性。化學(xué)增強(qiáng)劑通過(guò)與構(gòu)成皮膚的蛋白質(zhì)相互作用并增加藥物溶解度來(lái)促進(jìn)藥物滲透皮膚。與皮膚刺激物（例如二甲基亞砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺 (DMF) 和惡唑烷酮）相比，可以使用更溫和的化學(xué)增強(qiáng)劑（例如脂肪酸、尿素和吡咯烷酮）。乳液是非侵入性透皮給藥的主要策略之一，因?yàn)樗鼈冊(cè)谕钙ぶ苿┲腥芙饬藦V泛的親脂性和親水性藥物。乳液的吸收曲線由液滴大小、組成和表面電荷決定。特別是，將載體顆粒的尺寸減小到微米或納米級(jí)一直是比較建議的策略，因?yàn)檩^小的液滴可以很容易地滲透到皮膚屏障的緊密連接處。

第二代透皮給藥技術(shù)：通過(guò)外部刺激驅(qū)動(dòng)給藥.jpg

第二代透皮給藥技術(shù)：通過(guò)外部刺激驅(qū)動(dòng)給藥^[1]

第三代透皮給藥技術(shù)：微創(chuàng)透皮給藥

由于已經(jīng)認(rèn)識(shí)到無(wú)創(chuàng)透皮遞送的局限性，因此到第三代采用了微創(chuàng)透皮遞送的替代方法。對(duì)皮膚的侵入只涉及破壞角質(zhì)層，從而將表皮破壞限制在臨床安全水平，同時(shí)將大量親水性藥物和大分子更有效地輸送到皮膚內(nèi)層。目前使用高功率能量模式（例如射頻、超聲波和激光）和各種類型的微針來(lái)刺穿皮膚并增強(qiáng)藥物輸送。然而，應(yīng)盡量減少對(duì)皮膚的破壞并仔細(xì)控制，以使其快速恢復(fù)。

第三代：通過(guò)微針介導(dǎo)的皮膚層破壞和微針伴隨的各種功能增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn).jpg

第三代：通過(guò)微針介導(dǎo)的皮膚層破壞和微針伴隨的各種功能增強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)^[1]

第四代透皮給藥技術(shù)：受控和反饋誘導(dǎo)的透皮給藥

個(gè)性化治療與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的不同之處在于其能夠根據(jù)每個(gè)人的病理生理狀況優(yōu)化治療。個(gè)性化治療的建立需要基于對(duì)患者生理參數(shù)的準(zhǔn)確實(shí)時(shí)觀察來(lái)系統(tǒng)地控制給藥劑量，以確定疾病的進(jìn)展和藥物的療效。為了應(yīng)對(duì)日益增長(zhǎng)的個(gè)性化治療需求，由軟件生物電子學(xué)提供支持的先進(jìn)透皮給藥系統(tǒng)已成為下一代給藥方法的一種策略。超薄的可穿戴設(shè)備的快速發(fā)展促進(jìn)了生物電子設(shè)備在皮膚貼片領(lǐng)域的應(yīng)用。這種“皮膚貼片”含有傳感器，可準(zhǔn)確地測(cè)量多種生理和生化信號(hào)，執(zhí)行器以受控方式將能量傳輸?shù)捷d藥貼片，然后傳感器隨后收集有關(guān)藥物治療功效的信息。根據(jù)完整的反饋回路，可穿戴設(shè)備和給藥貼片的協(xié)同性能為個(gè)性化治療提供了一個(gè)新的平臺(tái)。

第四代透皮給藥技術(shù)：在可穿戴設(shè)備的幫助下，用于患者定制治療.jpg

第四代透皮給藥技術(shù)：在可穿戴設(shè)備的幫助下，用于患者定制治療^[1]

正如第一代、第二代和第三代透皮給藥策略所證明的那樣，克服皮膚屏障對(duì)藥物滲透的挑戰(zhàn)并提高透皮給藥效率的研究已經(jīng)顯示出相當(dāng)大的成功。從簡(jiǎn)單的貼片到復(fù)雜的微針，提高藥物輸送效率的各種方法仍在進(jìn)行中。隨著透皮給藥的日益普及，設(shè)備輔助的透皮給藥為響應(yīng)疾病的實(shí)時(shí)進(jìn)展提供了一種新的給藥范例。

透皮給藥市場(chǎng)前景和挑戰(zhàn)

透皮給藥產(chǎn)品未來(lái)市場(chǎng)空間大，其可以避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝臟首過(guò)效應(yīng)，可維持恒定持久的有效血藥濃度；使用方便。這些優(yōu)勢(shì)使透皮給藥技術(shù)已成為開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的熱門手段，因此未來(lái)市場(chǎng)空間巨大。2018年，透皮和黏膜給藥制劑新劑型工藝技術(shù)基礎(chǔ)研究被列入重點(diǎn)產(chǎn)品和服務(wù)。據(jù)Research and Markets預(yù)測(cè)，全球透皮給藥市場(chǎng)在2025年將超過(guò)900億美元。鑒于透皮給藥更人性化的給藥特點(diǎn)以及透皮技術(shù)的不斷發(fā)展，會(huì)具有更廣闊的前景。

但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問(wèn)題，透皮制劑行業(yè)正在攻關(guān)新的透皮輔助技術(shù)，促進(jìn)藥物分子的透皮能力，從而擴(kuò)展更多的藥物類型和適應(yīng)癥，如化學(xué)促滲與物理促滲兩種技術(shù)。化學(xué)促滲指添加其他化學(xué)成分，增強(qiáng)藥物分子的穿透能力；物理促滲指利用外界能量來(lái)改變皮膚屏障性質(zhì)或增加藥物分子能量，包括離子導(dǎo)入、超聲波法、電穿孔、熱穿孔、微針、激光等多種技術(shù)。

透皮給藥特點(diǎn)

TDDS可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)性給藥，與常規(guī)藥物相比，它具有以下特點(diǎn):

? 藥物吸收不受消化道內(nèi)pH、食物、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等因素影響；

? 對(duì)于局部用藥可直接作用于靶部位發(fā)揮藥效;

? 避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸因素的干擾;

? 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，降低胃腸給藥的副作用；

? 長(zhǎng)時(shí)間維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物的毒副作用:

? 延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，提高用藥依從性等。

? 減少個(gè)體間差異，患者可自主用藥，也可隨時(shí)停止用藥，靈活給藥等。

局部外用制劑舉例

盡管透皮給藥已經(jīng)從第一代發(fā)展到第四代，但目前乳膏、軟膏和凝膠等一直是常用的局部外用制劑劑型。

乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等在主要質(zhì)量特性(黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關(guān)物質(zhì))一致的基礎(chǔ)上，可通過(guò)體外釋放對(duì)比和透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥和參比制劑的質(zhì)量和療效的一致性。如二者體外釋放及體外透皮吸收均一致，可不要求進(jìn)行非臨床研究和臨床試驗(yàn);如藥學(xué)研究難以充分評(píng)價(jià)質(zhì)量一致且有合適的病理模型，可開(kāi)展相應(yīng)的非臨床對(duì)比研究;如以上研究仍不能確定仿制藥與參比制劑的生物等效，則建議開(kāi)展臨床對(duì)比研究。

體外釋放（IVRT）及體外透皮（IVPT）試驗(yàn)是目前評(píng)價(jià)外用制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、搽劑等）劑型與處方的重要手段。美迪西在透皮給藥制劑體外評(píng)價(jià)方面有豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，配備相應(yīng)透皮及檢測(cè)儀器（LC-MS/MS），可在化合物篩選、新藥申報(bào)、已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更、一致性評(píng)價(jià)、仿制藥申報(bào)等涉及體外評(píng)價(jià)的項(xiàng)目提供專業(yè)而高效的服務(wù)。

乳膏劑、乳劑一般由油相和水相組成，需關(guān)注與參比制劑的處方差異。原則上仿制藥應(yīng)選用與原研產(chǎn)品類型一致的表面活性劑。工藝方面應(yīng)注意分析工藝條件及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理性，明確與參比制劑工藝的差異。對(duì)主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制劑，應(yīng)對(duì)主藥的粒徑與粒徑分布等指標(biāo)加以控制，并通過(guò)體外溶出研究等手段來(lái)確認(rèn)與原研產(chǎn)品釋放行為的一致性。

凝膠劑是一種適用于皮膚、黏膜及腔道給藥的劑型，經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身或局部治療作用，使用方便；且其所用輔料無(wú)毒且可生物降解，安全性好；具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。此外，其通過(guò)控制藥物存在形式或調(diào)整凝膠基質(zhì)的組成可實(shí)現(xiàn)緩釋、控釋給藥。

生產(chǎn)工藝研究方面，軟膏劑、凝膠劑，需注意對(duì)原料的預(yù)處理工藝(如微粉化處理)、加入方式及分散手段進(jìn)行研究。需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致。乳膏劑、乳劑，需對(duì)物料加入的順序、溶解溫度、剪切速度及時(shí)間進(jìn)行研究，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的有效性。

美迪西可合作開(kāi)發(fā)局部外用制劑舉例

美迪西潛心透皮制劑研究多年，美迪西制劑部致力于為客戶提供一站式、系統(tǒng)化的制劑開(kāi)發(fā)服務(wù)，可承擔(dān)從項(xiàng)目評(píng)估立項(xiàng)、制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與研究、臨床樣品生產(chǎn)、注冊(cè)報(bào)批等全過(guò)程的制劑研發(fā)創(chuàng)新工作。

產(chǎn)品	作用簡(jiǎn)介
他克莫司軟膏	一種非激素類的消炎外用藥，主要作用是抗炎，免疫調(diào)節(jié)等，可以釋放抗組胺，能夠有效減輕皮膚炎癥的發(fā)展，同時(shí)具有一定的止癢作用。
米諾地爾酊	一種周圍血管舒張藥，局部長(zhǎng)期使用時(shí)，可刺激男性型脫發(fā)和斑禿患者的毛發(fā)生長(zhǎng)，屬于促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)劑，可用于治療男性脫發(fā)和斑禿。
黃體酮陰道緩釋凝膠	一種孕激素類藥，用于輔助生育技術(shù)中黃體酮的補(bǔ)充治療。黃體酮陰道緩釋凝膠在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用日益增加，使用方便舒適，而且黃體酮陰道緩釋凝膠吸收入血的黃體酮比例很少，從而減少全身副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)與展望

透皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)（包括口服和注射方法）的局限性。透皮給藥方便且無(wú)痛，且副作用小。然而，皮膚中的生理屏障破壞了傳統(tǒng)貼劑的遞送效率，將候選藥物限制為小分子和親脂性藥物。長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為不適合藥物輸送的皮膚，目前以其生理意義和便利性拓寬了藥物輸送策略的可能性。越來(lái)越多的藥企在積極進(jìn)行經(jīng)皮給藥技術(shù)的開(kāi)發(fā)，相信會(huì)有更多新的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在不久的將來(lái)問(wèn)世。

參考文獻(xiàn)

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