在眾多降糖藥物中，二甲雙胍歷經50多年的考驗，可謂是降糖藥中二代“明星”， 是治療“2型糖尿病”的首選以及全程藥物，也是聯合治療2型糖尿病的首選藥物。不僅如此，在美國FDA批準其于1994年上市之后，漸臻佳境，每隔一段時間就會有新作用被研究人員發現。目前二甲雙胍被發現的功效超過二十種，除降血糖外還有抗癌、抗衰老、減肥、促進毛發生長、協助戒煙、心血管保護、逆轉肺纖維化等等。在中國，二甲雙胍2018年整體用藥規模超50億元，是不折不扣的醫藥大品種。

然而近日在Nature Metabolism在線雜志發表的一篇論文 Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans,發現在線蟲和人類原代細胞中，當在其壽命晚期提供二甲雙胍時，二甲雙胍會縮短壽命，這與二甲雙胍在年輕生物體中的積極作用相反。

為了進一步拓展二甲雙胍的療效，當前臨床試驗正在探究二甲雙胍在無糖尿病的健康個體中延長生命的作用。但是，尚未研究非糖尿病人群對二甲雙胍的代謝反應。在文章中，研究人員在線蟲和人類原代細胞中顯示，當在生命晚期使用二甲雙胍時，會與其在年輕生物中的積極作用相反，縮短壽命。我們發現二甲雙胍加劇了與衰老相關的線粒體功能障礙，導致呼吸衰竭。二甲雙胍會誘導年齡相關的糖酵解失敗和激活飲食限制類似的脂肪動員的失敗，進而導致二甲雙胍治療的衰老線蟲和晚期人類細胞中致命的ATP衰竭。二甲雙胍的毒性在具有胰島素受體信號傳導中斷的蠕蟲中得到緩解，這些蠕蟲在衰老時顯示出增強的對線粒體變形的適應力。總之，我們的數據表明，二甲雙胍可在晚年引起保守的代謝途徑的有害變化，而這個事實可能讓二甲雙胍是否可以讓無糖尿病的老人收益，打上大大的問號。

作者的研究表明，晚年開始二甲雙胍的治療會引起一系列代謝衰竭，最終導致致命的ATP耗盡和細胞死亡。與衰老相關的線粒體功能障礙和線粒體體積減少是二甲雙胍毒性的主要誘因。相應地，通過抑制線粒體自噬來穩定線粒體含量可以保護衰老的線粒體免受二甲雙胍的不耐受。研究同時發現在衰老的動物模型和細胞的線粒體中也存在相似的保護機制。通過遺傳操作，直接ATP補充或體內雷帕霉素共處理，穩定了老年動物和細胞中ATP含量，從而賦予了類似的保護作用。二甲雙胍對呼吸作用的不良影響會因為衰老的線粒體缺乏糖酵解的適應性上調和脂質代謝障礙而加劇。除了喪失代謝可塑性外，老年動物還表現出二甲雙胍誘導的長壽保證途徑受損，這種損傷導致二甲雙胍對機體的生存益處全面逆轉。

同時作者要觀察到，二甲雙胍的毒性會被類似糖尿病的DAF-16/FOXO引起的胰島素受體突變而延緩。線蟲和人類之間，胰島素信號傳導與FOXO轉錄因子活性之間呈負相關，并且在糖尿病小鼠中檢測到增強的FOXO活性。盡管尚不完全了解糖尿病中FOXO活性升高的后果，但FOXO誘導的基因表達程序在不同物種之間具有可比性。研究人員認為很有可能是FOXO保護了糖尿病患者免受二甲雙胍的后期毒性作用，這與其在線蟲中的作用類似。后期需要在哺乳動物和人類中進行進一步的研究，以確定抵抗胰島素的個體是否確實不太容易受到二甲雙胍毒性的影響。

總的來說，二甲雙胍在特定年齡段的代謝作用可能會限制其在未患糖尿病的老年人身上的治療益處。實際上，最近已經有一些研究和報道在講述在小鼠和人類體內會出現與二甲雙胍的益處逆轉有關的觀察結果，以及二甲雙胍暴露對哺乳動物的適應，運動和認知能力的負面影響。而本文的研究聚焦到了作用的詳細分子機理。

通過這項研究，研究人員提醒大家，為了延長壽命而盲目服用二甲雙胍是不可取的，顯然需要更多的研究來確定向未患有糖尿病的人提供二甲雙胍的可行性。

參考文獻：

Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P. etal. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity inaged Caenorhabditis elegans. Nat Metab (2020).https://doi.org/10.1038/s42255-020-00307-1

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